Bylo zjištěno, že cíl neutralizuje toxické proteiny u Parkinsonovy choroby

Výzkumníci z UAB (Autonomní univerzita v Barceloně) identifikovali místo v raných agregátech proteinu alfa-synuklein, které lze zacílit, aby se z něj nestaly toxické amyloidní fibrily, které se hromadí v mozcích lidí trpících Parkinsonovou chorobou styl>.

Tento objev byl nedávno publikován v Journal of the American Chemical Society ve studii, která prohlubuje pochopení strukturních vlastností těchto počátečních agregátů nebo oligomerů a otevírá dveře k vývoji nových terapeutických strategií k jejich deaktivaci.

Studii provedli vědci Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols a Irantzu Palhares z Ústavu biotechnologie a biomedicíny (IBB) a Ústavu biochemie a molekulární biologie.

Agregace alfa-synukleinu je charakteristickým rysem Parkinsonovy choroby a dalších synukleinopatií. Jedná se o dynamický proces, při kterém se protein sám sestavuje za vzniku oligomerů, které se nakonec vyvinou v toxické amyloidní fibrily, které se hromadí v pacientově mozku.

Oligomery alfa-synukleinu hrají klíčovou roli ve vývoji a progresi onemocnění, a jsou proto slibnými terapeutickými a diagnostickými cíli, zejména v časných stádiích onemocnění. Jejich přechodná a vysoce dynamická povaha však omezuje studium jejich struktury a ztěžuje vývoj terapií zaměřených na jejich blokování.

V předchozí studii vědci zjistili, že malá molekula, bakteriální peptid PSMα3, inhibuje agregaci alfa-synukleinu vazbou na oligomery, blokuje přechod fibril a inhibuje neurotoxicitu. V této studii určili, kde, jak a kdy k této vazbě v oligomerech dochází, a identifikovali klíčovou oblast pro proces strukturální konverze související s patogenezí Parkinsonovy choroby.

"Identifikovali jsme sekvenční strukturu, která je nutná k přeměně oligomerů na fibrily, čímž se otevírá nové pole pro vývoj molekul zaměřujících se na oligomery. Pomocí této oblasti můžeme vyvinout nové molekuly, které s velkým množstvím napodobují vlastnosti PSMα3. Větší afinita a potence,“ vysvětluje Ventura, ředitel výzkumné skupiny Protein Folding and Conformational Diseases v IBB a koordinátor studie.

Kombinací strukturních, biofyzikálních a biochemických analýz vědci zjistili, že PSMα3 působí tak, že se váže na jeden konec alfa-synukleinu (N-konec), který reguluje proces přeměny oligomerů na fibrily. Když je peptid navázán, pokrývá dvě malé sousední oblasti proteinu, P1 a P2, o kterých se ukázalo, že jsou kritické pro tento patologický přechod.

"Tato oblast je ideálním terapeutickým cílem, protože je rozpoznána peptidy pouze v oligomerech; to nám umožňuje cílit na agregáty bez ovlivnění funkční monomerní formy alfa-synukleinu, která je nezbytná pro normální funkci mozku," říká Ventura.

p>

Studie má také důsledky pro pokrok v našem chápání molekulárních mechanismů dědičné formy Parkinsonovy choroby. Tato forma, která obvykle postihuje lidi v mladším věku, je často spojována s mutacemi lokalizovanými v oblasti P2 alfa-synukleinu, jako je mutace G51D, která způsobuje jednu z nejagresivnějších forem onemocnění.

Výzkumníci ukázali, že mutace G51D v identifikované kritické oblasti způsobuje konformační fluktuace, které zpomalují transformaci oligomerů na fibrily. Toto zpomalení má za následek akumulaci toxických oligomerů s dlouhou životností, které jsou neúčinně zpracovávány molekulárními chaperony, které se je pokoušejí disagregovat.

"Náš objev by mohl vést k vývoji specifických peptidů, které mohou cílit na tyto mutované formy alfa-synukleinu, a tudíž k personalizovanému přístupu k terapii pro ty, kteří trpí dědičnou formou Parkinsonovy choroby. Již pracujeme na vývoji tyto molekuly,“ říká Ventura.