Svalové relaxanci

Svalové relaxanty (MP) jsou léky, které uvolňují pruhovaný sval (libovolné) a používají se k vytvoření umělé myoplegie v anesteziologicko-resuscitační terapii. Na začátku užívání byly svalové relaxancie nazývány léky podobné kurere. To je způsobeno skutečností, že první svalová relaxancia - tubokurarin chlorid je hlavní alkaloid tubular curare. První informace o kurníku pronikly do Evropy před více než 400 lety po návratu Columbusové expedice z Ameriky, kde americký indiáni používali kurat, aby namazali šipky během lukostřelby. V roce 1935 král izoloval od kurare svého hlavního přírodního alkaloidu - tubokurarinu. Poprvé tubokurarin chlorid byl použit na klinice 23. Ledna 1942 v Montrealu Homeopatické nemocnice Dr. Harold Griffith a jeho rezidentní Enid Johnsona během operace slepého střeva 20-letý instalatér. Tento okamžik byl pro anesteziologii revoluční. Je to s výskytem v arzenálu zdravotnického prostředku svalové relaxans chirurgie má rychlý rozvoj, který jí umožnil dosáhnout výšky dneška a provádět chirurgické zákroky na všech orgánech u pacientů všech věkových kategorií, od novorozenců období-degenerace. Bylo to použití svalových relaxancií, které umožnily vytvořit koncept vícesložkové anestézie, která umožnila zachovat vysokou úroveň bezpečnosti pacienta během chirurgického zákroku a anestezie. Obvykle se předpokládá, že od tohoto okamžiku začala anesteziologie existovat jako samostatná specialita.

Existuje mnoho rozdílů mezi svalovými relaxanci, ale v zásadě mohou být seskupeny podle mechanismu účinku, rychlosti nástupu účinku, trvání účinku.

Nejčastěji se svalové relaxanci dělí v závislosti na mechanismu jejich působení na dvě velké skupiny: depolarizující, nikoliv depolarizující nebo konkurenční.

Podle původu a chemické struktury mohou být nedepolarizující relaxanci rozděleny do 4 kategorií:

• přírodní původ (chlorid tubokurarinu, metokurin, Alkoronium - v současné době se v Rusku nepoužívá);
• steroidy (pancuroniumbromid, kumulativní bromid, piperkuroniumbromid, rocuroniumbromid);
• benzylisochinoliny (atracurium bezylát, cisatracurium bezylát, chlorid miwakurie, chlorid doxakurie);
• jiné (gallamin - v současnosti nejsou použitelné).

Před více než 20 lety, John Savarese relaxanty rozděleny v závislosti na době trvání jejich účinku na dlouhodobou medikaci (nástup účinku po 4-6 minut po injekci, začátek obnovy neuromuskulární blokády (NMB) v 40-60 min), průměrné trvání účinku (nástup účinku - 2-3 min, počínaje prostředí - 20 až 30 min) s krátkým dosahem (nástup účinku - 1-2 min, 8-10 min po rozpuštění) a ultrakrátkých akce (nástup účinku - 40-50 sekund, zotavení po 4-6 min) .

Klasifikace svalových relaxancií podle mechanismu a trvání účinku:

• depolarizující relaxanci:
• ultra krátký účinek (chlorid suxamethonium);
• nedepolarizující relaxanci:
• krátkodobě působící (chlorid myvakurie);
• průměrné trvání účinku (atracurium bezylát, bromid vekuronium, rocuronium bromid, cisatracurium bezylát);
• (potrubinium bromid, bromid pankuronium, chlorid tubokurarinu).

[1], [2], [3], [4], [5],

Svalové relaxanty: místo v terapii

V současné době lze identifikovat hlavní indikace pro použití MP v anesteziologii (nehovoříme o indikacích pro jejich použití v intenzivní péči):

• úleva od intubace trachey;
• prevence reflexní činnosti dobrovolných svalů během operace a anestézie;
• usnadnění zavádění větrání;
• možnost adekvátního výkonu chirurgických výkonů (horní břicho a hrudníku), endoskopické procedury (bronchoskopie, laparoskopie apod.), manipulace s kostí a vazy;
• vytvoření úplné imobilizace v mikrochirurgických operacích; prevence třesu umělou hypotermií;
• snížení potřeby anestetik. Výběr MP závisí převážně na období celkové anestézie: indukce, udržování a regenerace.

Indukce

Rychlost nástupu účinku a výsledné podmínky pro intubaci se používají hlavně k určení volby MP během indukce. Také je nutné vzít v úvahu trvání postupu a požadovanou hloubku myoplegie, stejně jako stav pacienta - anatomické rysy, stav oběhu.

Svalové relaxanci pro indukci by měly mít rychlý nástup. Suxamethonium chlorid v tomto ohledu je nepřekonatelná, ale jeho použití je omezené četné vedlejší účinky. V mnoha ohledech byl nahrazen rokuroniu - pokud lze použít tracheální intubace provádí na konci první minuty. Ostatní-depolarizing non svalová relaxancia (mivakurium chlorid, bromid vekuronia, atrakurium besylátové a cisatrakurium besylátu) umožňují intubaci průdušnice 2-3 minut, při vhodné indukce také poskytuje optimální podmínky pro bezpečné intubace. Dlouhodobě působící svalové relaxanci (pankuroniumbromid a pipecuronium bromid) se pro intubaci racionálně nepoužívají.

Udržování anestezie

Při výběru MP k udržení bloku jsou důležité faktory, jako je předpokládaná doba trvání operace a NMB, jeho předvídatelnost, technika pro relaxaci.

Poslední dva faktory určují zvládnutelnost SGB během anestezie. Účinek MP nezávisí na způsobu podání (infúze nebo bolusu), ale infuzí střednědobého MP poskytuje hladkou myoplegii a předvídatelnost účinku.

Krátká doba působení mivakurium chlorid se používá při chirurgických zákrocích, které vyžadují odstavení spontánní dýchání na krátkou dobu (např endoskopickou chirurgii), a to zejména v ambulantních a nemocničních jeden den, nebo při operacích, kdy se termín operace je obtížné předvídat.

Aplikace MP průměrná délka (bromidu vekuronia, rokuronium, atrakurium besylát a cisatrakurium besylátu) mioplegii dosahuje účinné, zejména při kontinuální infuze během provozu velmi odlišné trvání. Použití dlouhodobě působícího MP (chlorid tubokurarinu, pankuronium bromidu a pipekuroniya bromidu) oprávněné během dlouhých operací, a v případech úmyslného a známých přechodu v časném pooperačním období na delší mechanické ventilace.

U pacientů s poškozenou funkcí jater a ledvin je racionálnější používat svalové relaxanci s látkově nezávislým metabolizmem (atracuria bezilate a cisatracurium bezylate).

Obnova

Doba zotavení je nejnebezpečnější kvůli vývoji komplikací způsobených zavedením MP (zbytková klarifikace a recidiva). Nejčastěji se vyskytují po použití dlouhodobě působícího MP. Výskyt pooperačních plicních komplikací u stejných skupin pacientů s MP s dlouhodobým účinkem byl 16,9% ve srovnání s průměrnou dobou trvání 5,4% MP. Proto je užívání tohoto léku obvykle doprovázeno lépejším obdobím zotavení.

Rekurze spojená s prováděním dekurarizace s neostigminem je také nejčastěji vyžadována při použití dlouhého MP. Kromě toho je třeba poznamenat, že použití samotného neostigminu může vést k rozvoji závažných nežádoucích účinků.

V době používání MP je také nutné vzít v úvahu náklady na drogy. Aniž bychom se pouštěli do podrobného rozboru farmakoekonomika MP a je dobře vědom toho, že nejen a ne tolik cena určuje skutečné náklady na léčbu pacientů, je třeba poznamenat, že cena ultra lék suxametonia chloridu a MP dlouhodobého působení je výrazně nižší než myorelaxans krátké a středně dlouhé období.

Na závěr předkládáme doporučení jednoho z předních odborníků v oblasti MP výzkumu Dr. J. Viby-Mogensena na základě volby MP:

• intubace trachey:
  • suxamethoniumchlorid;
  • rocuroniumbromid;
• postupy neznámé délky:
  •  chlorid miwakurie;
• velmi krátké procedury (méně než 30 minut)
  • operace, kde by se mělo zabránit užívání anticholinesterázových léků:
  • chlorid miwakurie;
• operace středního trvání (30-60 min):
  • jakýkoli MP středního trvání;
• dlouhodobé operace (více než 60 minut):
  • cis-tetracyklin besylát;
  • jeden z MP s průměrnou dobou trvání akce;
• pacienti s kardiovaskulárními chorobami:
  • sukcinimidbromid nebo cis-tetracyklin besylát;
• pacienti s onemocněním jater a / nebo ledvin:
  • cis-tetracyklin besylát;
  • besylátská přitažlivost;
• v případech, kdy je nutné vyhnout se uvolňování histaminu (například při alergii nebo bronchiálním astmatu):
  • cis-tetracyklin besylát;
  • sukcinát bromid;
  • rocuroniumbromid.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Abychom představili mechanismus působení svalových relaxancií, je třeba zvážit mechanismus neuromuskulárního vedení (NLM), který byl podrobně popsán Bowmanem.

Typické motorického neuronu tělo buňky obsahuje jádro zřejmé, mnoho dendrity a jeden medullated axonů. Každá větve axonu končí na jednom svalovém vláknu a vytváří nervosvalovou synapsi. Jedná se o uzavírací membrána nervových a svalových vláken (presynaptické membráně a motorové čelní stěně s nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) oddělí synaptické štěrbiny vyplněn mezibuněčnou tekuté kompozice blížící se krevní plazmy. Presynaptická terminál membránou je neurosekrečního zařízení, po kterém v průměru sarkoplazmatického vakuolách asi 50 nm, je obsažen neurotransmiter acetylcholin (ACh). Na druhé straně, nikotin citlivé cholinergní postsynaptické membrány mají vysokou afinitu k ACh.

Cholin a acetát jsou nezbytné pro syntézu ACh. Vstupují do vakuoly z odpadní extracelulární tekutiny a pak jsou uloženy v mitochondriích ve formě acetylkoenzymu-A. Další molekuly používané pro syntézu a skladování AX jsou syntetizovány v těle buňky a transportovány na konec nervu. Hlavní enzym, který katalyzuje syntézu AX na konci nervu, je cholin-O-acetyltransferáza. Vakuuly se nacházejí v trojúhelníkových polích, jejichž horní část obsahuje zesílenou část membrány, známou jako aktivní zóna. Vakuové výpustné body jsou umístěny na obou stranách těchto aktivních zón, vyrovnané přesně podél protilehlých ramen - zakřivení na postsynaptické membráně. Postsynaptické receptory jsou soustředěny právě na těchto ramenou.

Moderní pochopení fyziologie NRM potvrzuje kvantovou teorii. V reakci na přicházející nervový impuls se vápníkové kanály reagují na napětí a vápenaté ionty rychle vstupují do nervového konce a spojují se s calmodulinem. Komplex vápníku a calmodulinu způsobuje interakci vezikulů s nervovou end-membránou, což vede k uvolnění AX do synaptické štěrbiny.

Rychlá změna stimulace vyžaduje, aby nerv zvýšil množství ACh (proces známý jako mobilizace). Mobilizace zahrnuje transport cholinu, syntézu acetylkoenzymu-A a pohyb vakuolů na místo uvolnění. Za normálních podmínek jsou nervy schopny mobilizovat mediátora (v tomto případě - AC) dostatečně rychle, aby nahradil ten, který byl realizován jako výsledek předchozího přenosu.

Osvobozený AX prochází synapsí a váže se na holinoretppory postsynaptické membrány. Tyto receptory sestávají z 5 podjednotek, z nichž 2 (a-podjednotky) jsou schopné vázat molekuly AX a obsahovat místa pro jejich vazbu. Tvorba komplexu AX a receptoru vede ke konformačním změnám v asociovaném specifickém proteinu, v důsledku čehož jsou kationtové kanály otevřeny. Prostřednictvím iontů sodíku a vápníku se pohybují uvnitř buňky a ionty draslíku z buňky, existuje elektrický potenciál, který se přenáší do sousední svalové buňky. Pokud tento potenciál překročí potřebnou prahovou hodnotu pro sousední sval, vznikne akční potenciál, který prochází membránou svalového vlákna a zahajuje kontrakční proces. V tomto případě dochází k synaptické depolarizaci.

Akční potenciál se šíří podél desky motoru na buněčné membráně svalu a systém takzvaných T-tubulů, což vede v otevřených sodíkových kanálů a uvolňování vápníku dochází ze sarkoplazmatického retikula. Toto uvolněné vápník způsobuje interakci kontraktilních proteinů aktinu a myosinu a dochází ke srážení svalových vláken.

Velikost svalové kontrakce není závislá na excitaci nervů akčního potenciálu a hodnoty (což je proces známý jako „všechno nebo nic“), ale závisí na počtu svalových vláken zapojených do procesu redukce. Za normálních podmínek množství uvolněného AX a postsynaptických receptorů výrazně přesahuje práh požadovaný pro svalovou kontrakci.

AH v řádu milisekund ukončených v souvislosti se zničením jeho acetylcholinesterázy (nazývá se specifickou nebo pravda, cholinesterázy) na cholin a kyselinu octovou. Acetylcholinesteráza se nachází v synaptické štěrbině v záhybech postsynaptické membrány a je neustále přítomna v synapse. Po zničení s komplexem receptoru acetylcholinu, a ten pak pod vlivem iontových kanálů biodegradace acetylcholinesterasy jsou uzavřeny, repolarizace nastane a postsynaptický membrána obnoví svou schopnost reagovat na další bolus acetylcholinu. Ve svalových vláknech s ukončením potenciálního účinku jsou sodíkové kanály ve svalové vláknině uzavřeny, vápník vstupuje zpět do sarkoplazmatické sítě a sval uvolňuje.

Mechanismus účinku nedepolarizující neuromuskulární blokující činidla, je, že mají afinitu k acetylcholinových receptorů a ucházejí se o ně s AH (což je důvod, proč jsou také nazývány konkurenční), zabraňuje jeho přístup k receptoru. V důsledku dopadu koncové desky motorového dočasně ztrácí schopnost depolarizaci a svalových vláken ke snížení (takže tyto nedepolarizující relaxancia nazývá). Takže v přítomnosti tubokurarin chlorid vysílače mobilizaci zpomalení uvolňování ACh není schopen zajistit rychlost příchozím příkazům (pobídky) - jako důsledek odezvy svalu sníží nebo zastaví.

Ukončení NMB způsobené myorelaxancií nedepolarizující může být urychlena použitím Anticholinesterázy (neostigmin methylsulfát), které jsou cholinesterázy blokování, což vede k hromadění ACh.

Mioparalitichesky účinek depolarizing myorelaxancií je spojena s tím, že působí na synapse je jako na Vysoké škole uměleckoprůmyslové v důsledku jejich strukturální podobnosti s nimi, což způsobuje depolarizaci synapse. Proto se nazývají depolarizace. Od té doby depolarizing svalová relaxancia nejsou odstraněny z receptoru a nemají hydrolyzovat okamžitě atsetiholinesterazoy, blokují přístup k ACh receptorům a nižší citlivost koncové destičky pro ACh. Tato relativně stabilní depolarizace je doprovázena uvolněním svalových vláken. V tomto případě není repolarizace terminální destičky možná, dokud není depolarizující svalový relaxant spojen s holinoreceptory synapsy. Použití anticholinesterázových činidel s takovým blokem je neúčinné, protože Akumulační AH pouze posílí depolarizaci. Depolarizing myorelaxancia poměrně rychle rozdělí pseudocholinesteráza sérum, takže nejsou protilátky, ale čerstvá krev nebo čerstvé zmrazená plazma.

Takové NMB na základě depolarizace synapse, nazvaný první fáze depolarizací blok. Nicméně, ve všech případech, a to i jedno podání depolarizujících myorelaxancií, nemluvě o podávání opakovaných dávek v koncové desce tyto změny jsou detekovány způsobeny počáteční depolarizací blokády, který pak vede k rozvoji blokády typu nedepolarizující. Tato takzvaná druhá fáze činnosti (staré terminologie - „dvojitý blok“) depolarizací svalová relaxancia. Mechanismus účinku druhé fáze zůstává jedním z farmakologie hádanek. Druhá fáze akce mohou být odstraněny s cholinesteráz léky a zhoršuje myorelaxancií nedepolarizující.

Pro charakterizaci NMB relaxans se používají při použití takových ukazatelů jako je nástup účinku (doba od podání až do konce plného bloku), dobu trvání (doba trvání úplného bloku) a doba zotavení (doba do 95% zotavení neuromuskulární vedení). Pro přesné vyhodnocení výše uvedených charakteristik se provádí na základě studií s myographic elektrostimulaci a do značné míry závisí na dávce svalového relaxans.

Klinicky je nástupem účinku doba, po kterou může být intubace průdušnice provedena v komfortních podmínkách; doba trvání bloku je doba, po kterou je potřebná další dávka svalové relaxanty k prodloužení účinné myoplegie; doba zotavení je doba, kdy může být trachea extubována a pacient bude schopen přiměřeně samovzdušnit.

Pro posouzení účinnosti relaxačního svalu je zavedena hodnota "efektivní dávky" ED95. Dávka MP požadovaná pro 95% potlačení kontraktilní odpovědi odbočujícího svalu palce v reakci na podráždění ulnárního nervu. Pro intubaci trachey se obvykle používá 2 nebo dokonce 3 ED95.

Farmakologické účinky depolarizujících relaxantů svalů

Jediným zástupcem skupiny depolarizujících svalových relaxancií je suxamethoniumchlorid. Je také jediným JIC ultra krátké akce.

Účinné dávky svalových relaxancií

Lék	EDg5, mg / kg (dospělí)	Doporučené dávky pro intubaci, mg / kg
Pancuronium bromid	0,067	0,06-0,08
Tubocurarin chlorid	0,48	0,5
Hexabromid	0,043	0,1
Atraktivní besylát	0,21	0,4-0,6
Chlorid miwakurie	0,05	0,07
Cis-tetracyklin besylát	0,305	0,2
Bromid rocuronium	0,29	0,15
Suxamethoniumchlorid	1-2	0,6

Relaxace kosterních svalů je hlavním farmakologickým účinkem tohoto léku. Účinky miorelaksiruyuschee, způsobené suxamethoniumchloridem, se vyznačují následujícími faktory: a kompletní NMB nastane během 30-40 sekund. Doba blokády je poměrně krátká, obvykle 4-6 minut;

• První fáze depolarizačního bloku je doprovázena křečovým záškubnutím a kontrakcemi svalů, které začínají od okamžiku jejich zavedení a ustoupí po asi 40 sekundách. Pravděpodobně je tento jev spojen se současnou depolarizací většiny neuromuskulárních synapsí. Svalová fibrilace může způsobit řadu negativních důsledků pro pacienta, a proto je pro jejich prevenci používáno (s větší či menší úspěšností) různé metody prevence. Nejčastěji jde o předchozí zavedení malých dávek nedepolarizujících relaxancií (tzv. Precurarization). Hlavní negativní účinky svalové fibrilace jsou následující dvě charakteristiky léčiv této skupiny:
  • vzhled pooperační bolesti svalů u pacientů;
  • po podání depolarizujících svalových relaxancií dochází k uvolnění draslíku, což může při počáteční hyperkalemii vést k závažným komplikacím až po zástavu srdce;
  • vývoj druhé fáze účinku (vývoj nedepolarizační jednotky) se může projevit nepředvídatelným prodloužením bloku;
  • nadměrné prodlužovací blok je také pozorován v kvalitativnímu a kvantitativnímu nedostatek pseudocholinesteráza - enzymu degradujícího suxametonia chloridu v těle. Tato patologie se vyskytuje u 1 z 3 000 pacientů. Koncentrace pseudocholinesteráza se může snížit v průběhu těhotenství, onemocnění jater a pro působení některých léčiv (neostigmin methylsulfát, cyklofosfamid, mechlorethamin, trimethaphan). Kromě toho, že ovlivňuje kontraktilitu kosterních svalů suxamethonia, působí chlorid další farmakologické účinky.

Depolarizující relaxanci mohou zvýšit nitrooční tlak. Proto je třeba je používat opatrně u pacientů s glaukomem a u pacientů s penetrujícími rány, pokud je to možné, jejich oči by se měly vyhnout.

Úvod Suxamethonium chlorid může vyvolat nástup maligní hypertermie - akutní hypermetabolic syndrom poprvé popsána v roce 1960 se předpokládalo, že se vyvíjí v důsledku nadměrného uvolňování vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikula, který je doprovázen tuhostí svalu a zvýšenou produkcí tepla. Základem pro vznik maligní hypertermie jsou genetické defekty kanálů uvolňujících vápník, které jsou autosomálně dominantní. Jako přímý stimul vyvolávající patologický proces může působit depolyaruzuyuschie relaxancia typu Suxamethonium chlorid a některé inhalačních anestetik.

Suxamethonium chlorid stimuluje nejen N-cholinergní receptory neuromuskulární synapsy, ale také cholinergní receptory jiných orgánů a tkání. To je patrné zejména při jeho účinku na CAS ve formě zvýšení nebo poklesu krevního tlaku a srdeční frekvence. Metabolit suxamethoniumchlorid, sukcinylmonocholin, stimuluje sinoatriální uzel M-holinoretseptorie, který způsobuje bradykardii. Někdy suxamethonium chlorid způsobuje nodulární bradykardii a ventrikulární ektopické rytmy.

Suxamethoniumchlorid častěji než jiné svalové relaxanci je uveden v literatuře v souvislosti s výskytem případů anafylaxe. Předpokládá se, že může působit jako skutečný alergen a způsobit tvorbu antigenů v lidském těle. Zejména byla prokázána přítomnost IgE protilátek (IgE imunoglobulinů třídy E) na kvartérní amoniové skupiny molekuly suxamethoniumchloridu.

Farmakologické účinky nedepolarizujících relaxačních svalů

Nedepolarizační činidla zahrnují krátkodobé, středně a dlouhodobě působící svalové relaxanci. V současné době se nejčastěji v klinické praxi používají léky steroidních a benzylisochinolinových řad. Svalový relaxační účinek nedepolarizujících svalových relaxancií je charakterizován následujícími faktory:

• pomalejší v porovnání s chloridem suxamethonium, nástup HMB: v rozmezí 1-5 min, v závislosti na typu léku a jeho dávce;
• značné trvání NMB, které přesahuje trvání depolarizujících léků. Doba trvání účinku je od 12 do 60 minut a závisí do značné míry na druhu léků;
• na rozdíl od depolarizujících blokátorů není podávání LS nedepolarizační řady doprovázeno fibrilací svalů a v důsledku toho pooperační bolesti svalů a uvolňování draslíku;
• konec HMB s jeho úplným zotavením může být zrychlen podáváním anticholinesterázových léků (neostigmin methyl sulfát). Tento proces se nazývá dekurarizace - obnovení neuromuskulární funkce podáváním inhibitorů cholinesterázy;
• jedním z nevýhod většiny nedepolarizujících svalových relaxancií je větší nebo menší kumulace všech léků této skupiny, což má za následek špatně předvídané zvýšení trvání bloku;
• Další významnou nevýhodou těchto léků je závislost charakteristik indukovaného HMB na funkci jater a / nebo ledvin v souvislosti s mechanismy jejich eliminace. U pacientů se zhoršenou funkcí těchto orgánů může trvání bloku a zejména obnovení NRM výrazně vzrůst;
• Použití nedepolarizujících svalových relaxancií může být doprovázeno fenoménem zbytkové křivky, tj. Rozšíření SSC po obnově NRM. Tento jev, který významně komplikuje průběh anestezie, je spojen s následujícím mechanismem.

Při obnově NRM počet postsynaptických cholinergních receptorů daleko přesahuje jejich počet potřebný k obnovení svalové aktivity. Takže i v obvyklých dávek dýchacích síly, kapacity plic, test držení hlavy po dobu 5 sekund a jiných klasických zkoušek ukazujících na úplné zastavení NMB, až do 70-80% receptorů mohou být stále obsazena nedepolarizující myorelaxancia, což zachová schopnost znovu vývoji NMB . Klinická a molekulární návratnost NRM tedy není stejná. Klinicky může být 100%, ale 70% receptory postsynaptické membrány tak obsazeny molekulami MP, a sice plně renovovat klinicky, že stále ještě není na molekulární úrovni. Tak relaxanty Průměrná doba trvání mnohem rychleji bez receptoru na molekulární úrovni, ve srovnání s dlouhodobě působící léčiva. Vývoj tolerance na akční MP pozorovány pouze tehdy, pokud jsou použity v intenzivní terapii pro jejich dlouhodobě (po dobu několika dnů) kontinuálně podávané.

Nedepolarizující svalové relaxanci mají také další farmakologické účinky v těle.

Stejně jako suxamethoniumchlorid mohou stimulovat uvolňování histaminu. Tento účinek může být spojen se dvěma základními mechanismy. První, spíše vzácná, je způsobena vývojem imunologické reakce (anafylaktické). V tomto antigenu - MP váže na specifické imunoglobuliny (Ig), obvykle IgE, která je upevněna na povrchu žírných buněk a stimuluje uvolňování endogenních vazoaktivních látek. Komplementární kaskáda není zapojena současně. Vedle histaminu obsahují endogenní vazoaktivní látky proteázy, oxidační enzymy, adenosin, tryptázu a heparin. Jako extrémní projev se v reakci na to objeví anafylaktický šok. Ve stejné době, způsobené těmito činidly myokardu deprese, periferní vazodilataci, prudký nárůst propustnosti kapilár a koronární tepny spasmy je příčinou závažné hypotenzi a dokonce i srdeční zástava. Imunologická reakce se obvykle pozoruje, jestliže dříve byl tento svalový relaxant podáván pacientovi, a proto je již stimulována tvorba protilátek.

Uvolňování histaminu při podání nedepolarizující MP spojené především s druhým mechanismem - přímou chemickou vlivu léků na žírných buňkách, aniž by zapojení do interakce povrchových Ig (anafylaktická reakce). Za tímto účelem není vyžadována žádná předběžná senzibilizace.

Mezi příčinami alergických reakcí v celkové anestezii MP stojí na 1. Místo: 70% všech alergických reakcí v anesteziologii spojené s MP. Velké multicentrické analýza závažné alergické reakce v anesteziologii ve Francii ukázala, že život ohrožující reakce se vyskytují s frekvencí v rozmezí od asi 1: 3500 až 1: 10 000 anestezii (obvykle 1: 3500), a polovina z nich byly způsobeny imunologické reakce a chemického polovinu.

Tedy 72% imunologické reakce pozorované u žen a 28% mužů a 70% z těchto reakcí byly spojeny s podáváním MP. Ve většině případů (43% případů) způsobit imunologické reakce byl chlorid suxamethonia, 37% bylo spojeno s podáváním bromidu vekuronia, 6,8% - zavedení atracurium besylát a 0,13% - pancuronium bromid.

Prakticky všechny svalové relaxanci mohou mít více nebo méně vliv na oběhový systém. Hemodynamické poruchy při použití různých MP mohou mít následující důvody:

• gangliový blok - deprese šíření pulsů v sympatických gangliích a vazodilatace arteriolů s arteriální hypertenzí a snížením srdeční frekvence (chlorid tubokurarinu);
• muskarinový receptorový blok - vagolytický účinek se sníženou srdeční frekvencí (pancuronium bromid, rocuronium bromid);
• vagomimetický účinek - zvýšená srdeční frekvence a arytmie (chlorid suksametoniya);
• blokáda resyntézy norepinefrinu v sympatických synapsech a myokardu se zvýšenou srdeční frekvencí (pancuronium bromid, vecuronium bromid);
• uvolňování histaminu (chlorid suxamethonium, chlorid tubokurarinu, chlorid myvakurie, záškrt bezlátu).

Farmakokinetika

Všechny kvartérní amoniové deriváty, které zahrnují nedepolarizační svalové relaxanty, jsou špatně absorbovány v zažívacím traktu, ale dost dobře od svalové tkáně. Rychlý účinek se dosáhne cestou podání, která je hlavní v anestezii. Velmi zřídka je podávání suxamethoniumchloridu v / m nebo pod jazykem. V tomto případě je počátek jeho působení prodloužen o 3-4 krát ve srovnání s IV. Ze systémové cirkulace musí svalové relaxancie procházet přes extracelulární prostory na místo jejich působení. To je spojeno s určitým zpožděním v rychlosti vývoje jejich myoparalytického účinku, což je definitivní omezení kvartérních amoniových derivátů v případě naléhavé intubace.

Miorelaxanty jsou rychle distribuovány do orgánů a tkání těla. Vzhledem k tomu, že svalové relaxancie působí především v oblasti neuromuskulárních synapsí, výpočet jejich dávky je založen primárně na svalové hmotě, ne na celkové tělesné hmotnosti. Proto u obézních pacientů je předávkování častěji nebezpečná a u chudých pacientů je nedostatečná dávka.

Suxamethoniumchlorid je charakterizován nejrychlejším nástupem účinku (1 až 1,5 minut), což je vysvětleno jeho nízkou rozpustností v tuku. Mezi nedepolarizujícími MP má rocuronium bromid (1-2 min) nejvyšší rychlost vývoje účinku. To je důsledkem rychlého dosažení rovnováhy mezi koncentrací léčiv v plazmě a postsynaptickými receptory, což zajišťuje rychlý vývoj HMB.

V těle, Suxamethonium pseudocholinesteráza chlorid rychle hydrolyzován v séru cholinu a kyseliny jantarové, s nímž je extrémně krátké trvání účinku této drogy (6-8 min). Metabolismus je narušen hypotermií a nedostatkem pseudocholinesterázy. Důvodem pro tento nedostatek může být dědičné faktory: 2% pacientů, jeden ze dvou alel genu může být patologický pseudocholinesteráza která prodlužuje trvání účinku až do 20-30 minut, a jeden pro 3000 zjištěno porušení obou alelách, což má za následek NMB může trvat až 6 -8 hodin. Navíc je pseudocholinesteráza redukční aktivitu lze pozorovat v onemocnění jater, těhotenství, hypotyreózy, ledviny a umělé oběhu. V těchto případech se také prodlužuje trvání léku.

Rychlost metabolismu myvakurie chloridu, stejně jako suxamethonium chlorid, závisí hlavně na aktivitě plazmatické cholinesterázy. To nám dovoluje předpokládat, že svalové relaxanci nejsou v těle kumulovány. V důsledku metabolismu se vytváří kvartérní monoester, kvartérní alkohol a dikarboxylová kyselina. Pouze malé množství aktivních léků se vylučuje nezměněno v moči a žluči. Mivakuriya chlorid se skládá ze tří stereoizomerů: trans-trans a cis-trans, což představuje asi 94% jeho účinnosti a cis-cis izomer. Farmakokinetika dvou hlavních izomerů (trans-trans a cis-trans) mivakurium chlorid spočívá v tom, že mají velmi vysokou clearance (53 a 92 ml / min / kg) a spodní distribuční objem (0,1 a 0,3 l / kg), takže T1 / 2 těchto dvou izomerů je asi 2 minuty. Cis-Cis-izomer má méně než 0,1 násobek účinnost dalších dvou izomerů, má malý distribuční objem (0,3 l / kg) a nízkou clearance (pouze 4,2 ml / min / kg), v souvislosti s tím, že T1 / 2 je 55 minut, ale zpravidla neporušuje vlastnosti jednotky.

Vecuroniumbromid se v játrech značně metabolizuje s tvorbou aktivního metabolitu - 5-hydroxy-rouxvicuronia. Avšak i při opakovaném podávání nebyla pozorována akumulace léků. Vecuroniumbromid se týká střednědobého MP.

Farmakokinetika atrakurium besylát je unikátní díky povaze jeho metabolismu: za fyziologických podmínek (normální tělesná teplota a pH) v těle atrakurium besylátu molekuly podstoupí spontánní autodestrukční mechanismus biologického rozkladu bez účasti enzymu tak, že T1 / 2 je asi 20 min. Tento mechanismus spontánní biologické degradace léků je znám jako eliminaci Hofmanna. Chemická struktura atracurium besylát obsahuje esterovou skupinu, tak asi 6% PM podrobí hydrolýze esteru. Vzhledem k tomu, eliminace atracurium besylátu je obecně organonezavisimym proces, jeho farmakokinetické parametry se neliší u zdravých jedinců a pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Tak, T1 / 2 u zdravých pacientů a pacientů v terminálním stádiu jaterní nebo renální nedostatečností, respektive 19,9, 22,3 a 20,1 min.

Je třeba poznamenat, že atracurium bezylát by měl být skladován při teplotě 2 až 8 ° C. Při pokojové teplotě každodenní skladování snižuje výkon léků v souvislosti s vyloučením Hofmann o 5-10%.

Žádný z vytvořených metabolitů nemá blokující neuromuskulární účinek. Současně jeden z nich laudanosin, když je podáván ve velmi vysokých dávkách potkanům a psům, má konvulzivní aktivitu. U lidí však byla koncentrace laudanosinu, dokonce i po mnoha měsících infuzí, 3krát nižší než prahová hodnota pro vývoj křečí. Konvulzivní účinky laudanosinu mohou mít klinický význam při použití nadměrně vysokých dávek nebo u pacientů s jaterní insuficiencí, je metabolizován v játrech.

Cisatracurium bezylát je jedním z 10 izomerů atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Proto je v organismu cisatracurium bezylát také podroben Hoffmannově organon-nezávislé eliminaci. Farmakokinetické parametry jsou v podstatě podobné farmakokinetickým parametrům bezrátu atracurium. Vzhledem k tomu, že je to silnější svalová relaxancia než atracurium bezylát, je podávána v menších dávkách, a proto se laudanosin vyrábí v menších množstvích.

Přibližně 10% bromidu pankuronia a p-prokuroniumbromidu se metabolizuje v játrech. Jeden z metabolitů pankuroniumbromidu a pipekuroniumbromidu (3-hydroxypuronium a 3-hydroxypiperuronium) má přibližně polovinu aktivity původního léčiva. To může být jedním z důvodů kumulativního účinku těchto léčiv a jejich prodlouženého myoparalytického účinku.

Procesy eliminace (metabolismus a vylučování) mnoha MP jsou spojeny s funkčním stavem jater a ledvin. Těžké poškození jater může oddálit vylučování takových léků, jako je bromid vekuronium a rokuroniumbromid, což zvyšuje jejich T1 / 2. Ledviny jsou hlavní cestou vylučování bromidu pankuronia a bromidu pipekuronia. Při užívání suxamethoniumchloridu je třeba vzít v úvahu stávající onemocnění jater a ledvin. Výborem pro tyto nemoci jsou atracurium bezylát a cisatracurium bezylát v důsledku charakteristické eliminace orgánů.

Kontraindikace a varování

Absolutní kontraindikace užívání MP při použití při ruční ventilaci anestezií, kromě známé hypersenzitivity na léky, č. Byly zaznamenány relativní kontraindikace užívání suxamethoniumchloridu. Nemůžete:

• pacienti s poraněním očí;
• s onemocněními, které zvyšují intrakraniální tlak;
• s deficitem plazmatické cholinesterázy;
• s těžkými popáleninami;
• s traumatickou paraplegií nebo poraněním míchy;
• v podmínkách spojených s rizikem maligní hypertermie (vrozená a dystrofická myotonie, svalová dystrofie Duchenne);
• pacientů s vysokými hladinami draslíku v plazmě a rizikem srdečních arytmií a zástavy srdce;
• děti.

Mnoho faktorů může ovlivnit vlastnosti BMS. Navíc, s mnoha nemocemi, zejména nervovým systémem a svaly, může se reakce na podávání MP také značně lišit.

Jmenování MP děti má určité rozdíly týkající se jak charakteristik vývoje nervosvalové synapse v prvních měsících života, a zvláštnosti farmakokinetiky MP (zvýšení objemu distribuce a eliminace léčiv zpomaluje).

Během těhotenství by měl být chlorid suksametoniya používán s opatrností, protože opakované injekce léků, stejně jako možná přítomnost atypické pseudocholinesterázy ve fetální plazmě mohou způsobit těžkou inhibici NRM.

Použití suxamethoniumchloridu u starších pacientů nemá významné rozdíly od ostatních věkových kategorií dospělých.

[6], [7], [8]

Tolerance a vedlejší účinky

Obecně platí, že tolerance MP závisí na takových vlastnostech léků, jako je přítomnost kardiovaskulárních účinků, schopnost uvolňovat histamin nebo způsobit anafylaxi, schopnost kumulace, možnost přerušení bloku.

Histaminoliberace a anafylaxe. Předpokládá se, že v průměru se anesteziolog může setkat s těžkou histaminovou odpovědí jednou za rok, ale méně závažné chemicky způsobené uvolněním histaminových reakcí se vyskytují velmi často.

Reakce na uvolňování histaminu po podání MP je zpravidla omezena na kožní reakci, i když tyto projevy mohou být mnohem závažnější. Obvykle se tyto reakce projevují zčervenání kůže na obličeji a prsu, méně často výtok z kopřivky. Takové hrozivé komplikace, jako je výskyt těžké arteriální hypotenze, rozvoj laryngo- a bronchospasmu, jsou vzácné. Nejčastěji jsou popsány při použití chloridu suxamethonia a chloridu tubokurarinu.

Podle frekvence histaminového účinku mohou být neuromuskulární blokátory uspořádány podle následujícího hodnocení: chlorid suxamethonium> chlorid tubokurarinu> chlorid miwakurie> atrakry bezilat. Dále je přibližně stejná schopnost histaminoluberace bromidu vekuronia, pankuroniumbromidu, pipecuroniumbromidu, cisatracurium-bezylátu a rocuroniumbromidu. K tomu musíme dodat, že jde hlavně o anafylaktoidní reakce. Pokud jde o skutečné anafylaktické reakce, jsou zcela zřídka a nejnebezpečnější jsou chlorid suxamethonium a bromid vekuronium.

Snad nejdůležitější pro anesteziologa je otázka, jak se vyhnout nebo oslabit histaminový efekt při použití MP. U pacientů s anamnézou alergie by měly být použity myorelaxancií, které nezpůsobují významné uvolňování histaminu (bromidu vekuronia, rokuronium, cisatrakuria besylát, bromid pankuronia a pipekuroniya bromid). Pro prevenci účinku histaminu se doporučují následující opatření:

• zařazení antagonistů H1 a H2 do premedikace a v případě potřeby kortikosteroidů;
• zavedení MP do centrální žíly;
• rychlé zavedení drog;
• chov drog;
• promývání systému isotonickým roztokem po každé MP injekci;
• Prevence míchání MP v jedné injekční stříkačce s jinými farmakologickými léky.

Použití těchto jednoduchých technik pro každou anestezii může dramaticky snížit počet případů histaminových reakcí na klinice, a to i u pacientů s alergickou anamnézou.

Velmi vzácná, méně předvídatelná a život ohrožující komplikace suxamethoniumchloridu je maligní hypertermie. Je téměř 7krát častější u dětí než u dospělých. Tento syndrom se vyznačuje rychlým nárůstem tělesné teploty, výrazným zvýšením spotřeby kyslíku a produkcí oxidu uhličitého. S rozvojem maligní hypertermie se doporučuje rychle ochladit tělo, vdechnout 100% kyslík a kontrolovat acidózu. Dantrolen má rozhodující úlohu při léčbě syndromu maligní hypertermie. Lék blokuje uvolňování vápenatých iontů ze sarkoplazmatického retikulu, snižuje svalový tonus a produkci tepla. V zahraničí došlo v posledních dvou desetiletích k významnému snížení výskytu úmrtí ve vývoji maligní hypertermie, která je spojena s použitím dantrolenu.

Kromě alergických a hypertermických reakcí má suxamethoniumchlorid řadu dalších vedlejších účinků, které omezují jeho použití. Jedná se o bolesti svalů, hyperkalemii, zvýšený nitrooční tlak, zvýšené ICP, kardiovaskulární účinky. V tomto ohledu existují kontraindikace pro jeho použití.

Ve velké míře může být bezpečnost používání MP při anestezii zajištěna monitoringem NRM.

Interakce

MP se vždy používá ve formě různých kombinací s jinými farmakologickými látkami a nikdy se nepoužívá v čisté formě. Poskytují jediný složku celkové anestezie - myoplegie.

Příznivé kombinace

Všechny inhalační anestetika v různé míře potencovat stupeň NMB indukovanou jak depolarizací a nedepolarizující činidel. Tento účinek je v oxidovém dinitrogenu méně výrazný. Halothan jednotka způsobuje prodloužení 20% a enfluran a isofluranu - 30%. V tomto ohledu je použití inhalačních anestetik, jako anestetikum složka se proto musí snížit dávkování jako v MP intubaci (je-li použit pro inhalaci anestetik, pro indukci) a podporu při podávání ve formě bolusu nebo kontinuální infuzí MP rychlosti výpočtu. Při použití inhalačních anestetik se dávky MP obecně sníží o 20-40%.

Předpokládá se, že použití ketaminu pro anestezii také způsobuje potenciaci účinků nedepolarizujícího MP.

Takové kombinace mohou tedy snížit dávky používaných MP, a tudíž snížit riziko možných vedlejších účinků a nákladů těchto činidel.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Inhibitory cholinesterázy (neostigmin methylsulfát) se používají k dekurarizatsii pomocí nedepolarizující MP, ale jsou značně prodlužují první fáze depolarizací blok. Proto je jejich použití odůvodněno pouze ve druhé fázi depolarizačního bloku. Je třeba poznamenat, že toto je doporučeno ve výjimečných případech z důvodu nebezpečí opakování. Rekurarizatsiya - opakovaná ochrnutí kosterního svalstva, prohloubení MP zbytkový pod vlivem nepříznivých faktorů po obnově adekvátního spontánního dýchání a tón kosterního svalstva. Nejčastějším důvodem recidivy je použití anticholinesterázových léků.

Je třeba poznamenat, že při použití methylisosulfátu neostigminu k dekurizaci může navíc k riziku vzniku rekurence také vznikat řada závažných nežádoucích účinků, jako jsou:

• bradykardie;
• zvýšená sekrece;
• stimulace hladkých svalů:
  • střevní peristaltika;
  • bronchospazmus;
• nevolnost a zvracení;
• centrální efekty.

Mnoho antibiotik může narušit mechanismus NMP a potencovat HMB při použití MP. Nejsilnějším účinkem je polymyxin, který blokuje iontové kanály acetylcholinových receptorů. Aminoglykosidy snižují citlivost postsynaptické membrány na AX. Tobramycin může mít přímý účinek na svaly. Podobný účinek má také takové antibiotika, jako je lincomycin a klindamycin. V tomto ohledu je třeba, kdykoli je to možné, předcházet předepsání výše uvedených antibiotik bezprostředně před operací nebo během operace, místo toho užívat jiné léky této skupiny.

Je třeba mít na paměti, že HMB potencuje následující léky:

• antiarytmika (antagonisté vápníku, chinidin, procainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulární léky (pouze nitroglycerin ovlivňuje účinky pankuroniumbromidu);
• diuretika (furosemid a případně thiazidové diuretika a mannitol);
• lokální anestetika;
• síran hořečnatý a uhličitan lithný.

Naproti tomu v případě dlouhodobého předchozího použití antikonvulziv, fenytonu nebo karbamazepinu je oslabován účinek nedepolarizujících MP.

[14], [15], [16], [17]

Nežádoucí kombinace

Vzhledem k tomu, že svalové relaxanty jsou slabé kyseliny, mohou mezi nimi docházet chemické interakce, pokud jsou smíchány s alkalickými roztoky. Taková interakce nastává, když se injekční svalová injekční stříkačka a hypnotika injekčně podají do jedné injekční stříkačky thiopental sodíku, která často způsobuje těžkou depresi krevního oběhu.

V tomto ohledu nemíchejte myorelaxancia s jinými léky, s výjimkou doporučených rozpouštědel. Kromě toho před a po podání svalové relaxanty je nutné jehlu nebo kanylu vypláchnout neutrálními roztoky.