Syntéza, sekrece a metabolismus hormonů štítné žlázy

Prekurzor T ₄ a T ₃ je L-aminokyselina tyrosin. Přidání jódu k fenolickému kruhu tyrosinu zajišťuje tvorbu mono- nebo dijodotyrozinů. Pokud se k tyrosinu připojí druhý fenolový kruh pomocí etherové vazby, vytvoří se tyronin. Do každé ze dvou nebo do obou současně thyronin fenolové kruhy mohou připojit jeden nebo dva atomy jodu v poloze meta vzhledem k aminokyselinovým zbytkem. T4predstavlyaet s 3,5,3‘, 5'-tetraiodothyronine, a T ₃ - .. 3,5,3'-trijodthyronin, tj, že obsahuje méně než jeden atom jodu na "vnější"(postrádající amino skupiny) kruhu. Při vyjímání atom jodu z „vnitřní“ kroužek T _4, se převede na 3,3'.5'-trijodthyronin, nebo v opačném směru (reverzní) T ₃ (PT ₃ ). Diiodothyronine může existovat ve třech formách (3‘, 5'-T ₂ 3,5 T ₂ nebo T-3,3' ₂ ). Po odštěpení T ₄ nebo T ₃ aminoskupinami jsou vytvořeny, v tomto pořadí, a tetrayod- kyselina triiodothyroacetic. Velká flexibilita prostorové struktury molekuly hormonů štítné žlázy, a definované rotací obou thyronin kroužku ve vztahu k alanin straně, hraje významnou roli v interakci těchto hormonů z vazby na plazmatické proteiny a buněčné receptory.

Hlavním přírodním zdrojem jódu jsou mořské produkty. Minimální denní potřeba jódu (vztaženo na jodid) na lidský - 80 ug, ale v některých oblastech, kde profylakticky použitelné soli, jodid konzumace může dosáhnout 500 mg / den. Obsah jodidu, je dána nejen jeho číslem, který je dodáván z gastrointestinálního traktu, ale také „úniku“ štítné žlázy (obvykle asi 100 mg / den), a obvodovou deiodination z iodothyronines.

Štítná žláza má schopnost koncentrovat jodid z krevní plazmy. Jiné tkáně mají podobnou schopnost, například žaludeční sliznici a slinné žlázy. Proces přenosu jodid do folikulární epitelu energozavisim, nasycené a rozhraní s inverzní membránového transportu sodíku, sodík-draslík adenosin trifosfatázy (ATPázy). Jodid posouvací systém, nejsou přísně specifické a určuje buněčně na řadě dalších aniontů (chloristan a thiokyanatanu technecistanu), které jsou kompetitivními inhibitory procesu akumulace jodidu štítnou žlázou.

Jak již bylo uvedeno, vedle jódu je složkou thyroidních hormonů tyronin, který se tvoří ve vnitřku proteinové molekuly - tyreoglobulinu. Jeho syntéza probíhá v buňkách štítné žlázy. Thyreoglobulin představuje 75% všech obsažených a 50% syntetizovaných v jakémkoliv daném čase proteinu ve štítné žláze.

Jodid, který vstupuje do buňky, je oxidován a kovalentně připojen k tyrosinovým zbytkům v molekule thyroglobulinu. Jak oxidace, tak iodace tyrosylových zbytků jsou katalyzovány peroxidázou přítomnou v buňce. Přestože aktivní forma jodu, jódovaného proteinu, není přesně známá, ale předtím, než nastane taková jodace (tj. Proces přidávání jodu), musí se vytvořit peroxid vodíku. S největší pravděpodobností se produkuje NADH-cytochrom B- nebo NADPH-cytochrom C-reduktáza. Oba tyrosylové a monoiodothyrotické zbytky v molekule thyroglobulinu podstupují jodaci. Tento proces je ovlivněn povahou množství lokalizovaných aminokyselin, stejně jako terciální konformace thyreoglobulinu. Peroxidáza je enzymový komplex navázaný na membránu, jehož protetická skupina tvoří hem. Hematinové seskupení je naprosto nezbytné pro projev enzymatické aktivity.

Jodace aminokyselin předchází jejich kondenzaci, tj. Tvorbě tyroninových struktur. Posledně uvedená reakce vyžaduje přítomnost kyslíku a může být provedena prostřednictvím meziprodukčního vytvoření aktivního metabolitu jodotyrosinu, například kyseliny pyrohroznové, která pak spojuje jodotyrosylový zbytek v kompozici thyroglobulinu. Bez ohledu na to, který kondenzační mechanismus existuje, je tato reakce také katalyzována peroxidázou štítné žlázy.

Molekulová hmotnost zralého thyroglobulinu je 660 000 daltonů (sedimentační koeficient je 19). Zřejmě má jedinečnou terciární strukturu, která kondenzuje kondenzaci jodotyrosylových zbytků. Obsah tyrosinu v tomto proteinu se vskutku liší od obsahu jiných proteinů a jodinace tyrosylových zbytků se může vyskytnout v jakémkoli z nich. Kondenzační reakce se však provádí s dostatečně vysokou účinností, pravděpodobně pouze u thyreoglobulinu.

Obsah jodových kyselin v přírodním thyroglobulinu závisí na dostupnosti jódu. Normálně tyreoglobulin obsahuje 0,5% jodu, kterou tvoří 6 zbytků monojodtyrozin (MIT), 4 - dijodtyrozin (DIT), 2 - T ₄ a 0,2 - Ts protein molekula. Reverzní T ₃ a diiodothyronine přítomné ve velmi malých množstvích. Nicméně, pokud jde o nedostatku jódu porušení těchto poměry: zvýšení poměru MIT / DIT a T ₃ / T ₄, které jsou považovány za aktivní gormogeneza zařízení v štítné žláze k deficitu jodu, jako T ₃ má vyšší metabolickou aktivitu než T ₄.

Kontrolní proces syntézy thyroglobulinovou v folikulárních buněk štítné žlázy orientovaných v jednom směru, z apikální do bazální membrány a dále - v koloidní prostoru. Tvorba volných hormonů štítné žlázy a jejich vstup do krve předpokládá existenci inverzního procesu. Ta druhá se skládá z několika etap. Zpočátku je tyroglobulin obsažený v koloidu zachycen procesy mikrovilů apikální membrány tvořících bubliny pinyocytózy. Pohybují se v cytoplazmě folikulární buňky, kde se nazývají koloidní kapky. Na druhé straně se fúzují s mikrozomami, vytvářejí fagolyzosomy a v jejich složení migrují na bazální buněčnou membránu. Během tohoto procesu, thyroglobulin proteolýza, během které vznik T ₄ a T ₃. Ty se difundují z folikulárních buněk do krve. V buňce je sám o sobě také částečný deiodination T _4, za vzniku T ₃. Některé z jodothyrozinů, jod a malé množství thyroglobulinu také vstupují do krevního řečiště. Tato druhá okolnost je nezbytná pro pochopení patogeneze autoimunních onemocnění štítné žlázy, které jsou charakterizovány přítomností protilátek proti tyreoglobulinu v krvi. Na rozdíl od dřívějších pojetí, podle kterého je tvorba těchto autoprotilátek spojených s poškozením tkáně a štítné žlázy thyreoglobulinu narazí na krev, se ukázalo, že i thyreoglobulinu přijde v normální.

V procesu intracelulární proteolýze thyreoglobulinu v cytoplasmě folikulárních buněk proniknout nejen iodtironiny, ale obsahoval protein ve velkých množstvích iodotyrosines. Nicméně, na rozdíl od T ₄ a T ₃, jsou rychle deiodinated enzym přítomný v mikrosomální frakce, za vzniku jodidu. Větší část je vystavena ve štítné žláze opětovnému použití, ale některé z nich stále opouští buňku v krvi. Deiodination iodotyrosines poskytuje 2-3 krát více jodidu pro novou syntézu hormonů štítné žlázy, než při přepravě tohoto aniontu z krevní plazmy do štítné žlázy, a proto hraje hlavní roli v udržování syntézy yodt-ironinov.

Za den štítná žláza produkuje asi 80 až 100 mikrogramů T ₄. Poločas rozpadu této sloučeniny v krvi je 6-7 dní. Každý den se tělo rozkládá asi 10% vylučovaného T ₄. Rychlost jeho degradaci, jakož i T ₃, závisí na jejich vazbu na sérové proteiny a tkání. Za normálních okolností, více než 99,95% přítomné v krevním T ₄ a Ts 99,5% vázán na plazmatické proteiny. Ty působí jako zásobník hladiny volných hormonů štítné žlázy a současně slouží jako místo pro jejich uchovávání. Distribuce T ₄ a T _3, zahrnují různé vazebné proteiny vliv na pH a iontové složení plazmy. V plazmě je přibližně 80% T ₄ skompleksirovano se vázající tyroxin globulinu (TBG), 15% - z vazby tyroxinu prealbumin (LSPA), a zbytek - se sérovým albuminem. TSH váže a 90% T ₃ a LSPA - 5% tohoto hormonu. Obecně se uznává, že pouze nepatrná část hormonů štítné žlázy, která není připojena k bílkovinám a je schopná difuze přes buněčnou membránu, je metabolicky aktivní. V absolutním vyjádření množství volného T ₄ v séru je asi 2 ng%, a T ₃ - 0,2% ng. Nedávno však bylo získáno množství údajů o možné metabolické aktivitě a části hormonů štítné žlázy, která je spojena s TPAA. Není vyloučeno, že TSPA je nepostradatelným prostředníkem při přenosu hormonálního signálu z krve do buněk.

TSG má molekulovou hmotnost 63 000 daltonů a je glykoprotein syntetizovaný v játrech. Jeho afinita pro T ₄ je asi 10 krát vyšší než T ₃. Sacharidová složka TSG je reprezentována kyselinou sialovou a hraje zásadní roli při komplexaci hormonů. Produkce TSH v játrech je stimulována estrogeny a je inhibována androgeny a velkými dávkami glukokortikoidů. Navíc existují vrozené anomálie při produkci tohoto proteinu, což může ovlivnit celkovou koncentraci hormonů štítné žlázy v krevním séru.

Molekulová hmotnost TPAA je 55 000 daltonů. V současnosti je stanovena úplná primární struktura tohoto proteinu. Jeho prostorová konfigurace určuje existenci kanálové molekuly procházející centrem, ve které jsou umístěny dvě identická vazebná místa. Integrace T ₄ s jedním z nich výrazně snižuje afinitu druhá na hormon. Jako TSH, LSPA má mnohem vyšší afinitu k T ₄, než na T ₃. Co asi dalších oblastech LSPA mohou vázat malé velikosti (21 000), což je protein, který specificky interaguje s vitaminem A. Spojení tento protein stabilizuje komplex LSPA s T ₄. Je důležité poznamenat, že závažné nemyroidní onemocnění, stejně jako hladovění, jsou doprovázeny rychlým a významným poklesem hladiny sérového TSA.

Sérový albumin má nejmenší z uvedených afinit proteinů pro thyroidní hormony. Vzhledem k tomu, obvykle spojeny s albuminem je ne více než 5% z celkového množství přítomného v hormonů štítné žlázy v séru, změny jeho úroveň jen velmi malý vliv na koncentraci druhé.

Jak již bylo uvedeno, se sloučenina obecného hormonů s sérových proteinů zabraňuje nejen biologické účinky T ₃ a T ₄, ale také výrazně zpomaluje rychlost degradace. Až 80% T4 _je metabolizováno monodeodinací. V případě oddělení jodového atomu v poloze 5 se vytváří T3, který má mnohem více biologické aktivity; když se jod štěpí v poloze 5, _{vytvoří se pT3}, jehož biologická aktivita je velmi nevýznamná. Monodeyodirovanie T ₄ v určité poloze, není náhodný proces a řídí několika faktory. Nicméně, v normálních případech, deiodace v obou polohách obvykle probíhá stejnou rychlostí. Malé množství T ₄ procházejí deaminaci a dekarboxylaci za vzniku tetrayodtirouksusnoy kyseliny, jakož i kyselinu sírovou, a konjugované s kyselinou glukuronovou (v játrech), konjugáty s následnou vylučování žluči.

Monodeyodirovanie T ₄ je štítné žlázy, je primárním zdrojem T ₃ v těle. Tento způsob poskytuje téměř 80% z 20 až 30 g T _3, vyrobeného za den. Proto podíl sekrece T ₃ štítnou žlázou, není větší než 20% své denní potřeby. Vnetireoidnoe Ts tvorba T ₄ katalyzovaná T ₄ 5'-deiodinase. Enzym je lokalizován v buněčných mikrosomech a vyžaduje jako kofaktor redukované sulfhydrylové skupiny. Předpokládá se, že základní konverze T ₄ do Ts se vyskytuje v tkání jater a ledvin. T ₃ je slabší než T ₄, spojené s sérové proteiny, je tedy předmětem rychlejší degradaci. Jeho poločas doba v krvi je přibližně 30 hodin se převede především v T-3,3. ₂ a 3.5 T- ₂; vytvářejí se malé množství trijodothyrooctových a trijodotropropionových kyselin, stejně jako konjugáty s kyselinami sírovou a glukuronovou. Všechny tyto sloučeniny prakticky postrádají biologickou aktivitu. Různé diiodothyroniny se pak převedou na monoiodotyroniny a nakonec uvolní tyronin, který se nachází v moči.

Koncentrace různých jodothyroninů v séru zdravé osoby je, μg%: T ₄ - 5 - 11; ng%: T ₃ - 75 - 200, tetrayodtirouksusnaya kyselina - 100-150, pT ₃ - 20 - 60, 3,3'-T ₂ - 4-20, 3,5-T ₂ - 2-10, kyselina triiodothyroacetic - 5-15, 3‘, 5'-T ₂ - 2-10, T-3, - 2,5.