X-vázaný lymfoproliferativní syndrom: příznaky, diagnostika, léčba

X-vázaná lymfoproliferativní syndrom (X-vázaná lymfoproliferativní syndrom - XLP) je vzácné dědičné onemocnění charakterizované sníženou imunitní odpověď na virus Epstein-Barrové (virus Epstein-Barrové, EBV). XLP byl poprvé identifikován v roce 1969 Davidem T. Purtilem a kol., Který pozoroval rodinu, ve které chlapci zemřeli na infekční mononukleózu. Onemocnění se nazývalo "Duncanův syndrom" - podle příjmení. Po nějaké době se to stalo imunodeficience určený v literatuře jako X-vázaná lymfoproliferativní syndrom, poškození genu, která vede k Duncanově choroby byl identifikován v roce 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneze X-spojeného lymfoproliferativního syndromu

EBV souvisí s rodinou lidských herpetických virů, přetrvává v hostitelských buňkách po celý život. Zavedení EBV do těla vede k rozvoji různých stavů, od asymptomatického transportu k rozvoji závažných EBV infekcí, lymfoproliferativních a onkologických onemocnění.

Virus částice se skládá z pláště - superkapsida nesoucí kapsidové geny (virový kapsidový antigen - VCA a časný antigen - EA) a povrchové glykoproteiny, které podporují zavedení viru do buňky; značka obsahující proteiny potřebné pro replikaci viru; jádro obsahující DNA viru obalené nukleokapsidem. Jedna část těchto proteinů je zodpovědná za vložení do cílových buněk a replikaci viru. Účinek jiných virových proteinů je zaměřen na snížení hladiny EBV při ztrátě hostitelského imunitního systému během latentní perzistence. Virový genom je dvojvláknová DNA sestávající z přibližně 172 000 nukleotidových párů kódujících přibližně 100 proteinů.

Infekce EBV mezi populací je v průměru 90%. V 70% případů dochází k infekci až do 3 let. Do věku 50 let infekce EBV dosáhne 100%. Většina lidí trpí infekcími subklinicky nebo ve formě mírného katarálního syndromu v dětství a dospívání. Klinicky exprimovaná primární infekce se vyskytuje hlavně u víček infekční mononukleózy ve věku 5-15 let. Po primární primární infekci EBV zůstává perzistence viru v paměťových buňkách B po celou dobu života.

Zavedení E8V do buněk imunitního systému vede k realizaci řetězce komplexních interakcí virových proteinů s buněčnými bílkovinami, jejichž výsledkem je polyklonální aktivace virových transformovaných lymfocytů.

Normální imunitní odpověď na produktivní (akutní nebo reaktivace latentní) EBV infekce se provádí eliminace virem infikovaných kpetok tsitotaksicheskimi T lymfocyty (zvláště CD8 +) a NK-buněk a působení neutralizačních protilátek, které inhibují šíření viru mezi cílovými buňkami.

Aktivace T a NK-buněk je iniciována interakcí ligandů infikovaných povrchových molekul B-lymfocytů, se vztahuje k imunoglobulinů homologní CD2: signální molekuly, aktivaci lymfocytů (signalizace lymfocytární aktivační molekuly - SLAM (CD150), 2b4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Výsledná sloučenina SLAM s SLAM-související protein (SAP) v cytoplasmě T buněk dochází lymfocytů aktivace signalizace. SAP je zapotřebí, a pro vysílání aktivačního signálu z 2b4 na NK buňkách.

Při infekci osob s EBV s defekty v genu SAP je realizován fenotyp syndromu spojeného s lymfoproliferativním syndromem. Tito pacienti jsou charakterizováni narušením aktivace a snížením cytotoxicity CD8 + a NK buněk, snížením syntézy prozánětlivých a regulačních cytokinů.

Symptomy X-spojeného lymfoproliferativního syndromu

V důsledku porušení imunitní odpovědi, což vede k nekontrolované proliferaci EBV-transformovaných B buněk a virové infekce nových cílových buněk dochází debut klinické a imunologické projevy XLP. Popsal čtyři nejběžnější fenotyp XLP: závažné a často smrtelné, infekční mononukleózu, maligní lymfoproliferativní stav (lymfom, leukémie - především B-buňky), anemie nebo pancytopenie, včetně v důsledku hemofagocytující syndromu vyvolané viry, dysgamaglobulinemie. Také je popsán vývoj systémové nekrotizující vaskulitidy s lymfoidní chorioretinitis. Důvody pro vývoj fenotypu XLP nedostatečně studovány. Je velmi pravděpodobné, že kombinace genetických faktorů vnějšího předurčuje různé klinické projevy.

Mezi vnějšími faktory má kontakt pacienta XLP s EBV největší důležitost pro vývoj určitých klinických projevů. Infekce způsobená virem je spouštěcí mechanismus pro vznik nejtěžších, rychle progresivních a smrtelných onemocnění, jako je fulminantní infekční mononukleóza, hemofagocytární syndrom. V 10% případů se fenotyp XLP objeví před infekcí EBV. V tomto případě se zpravidla rozvíjí demagmaglobulinémie a lymfomy.

Nejtěžším projevem XLP je fulminantní infekční mononukleo, které u 58% pacientů vede k úmrtí. Pacienti mají epizody horečky s leukocytózou a výskytem atypických mononukleár, lymfadenopatie a hepatosplenomegalie jako důsledek lymfocytární infiltrace. Dá se pozorovat makulopapulární vyrážka, katarální jevy, závažná tonzilitida. Závažnost průběhu je určena progresivním poškozením hepatocytů s tvorbou rozsáhlé nekrózy. Poškození buněk a cév jater probíhá pod vlivem cytokinů produkovaných cirkulujícími cytotoxickými T-lymfocyty. Akutní rychle progresivní selhání jater je nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s XLP, kteří vyvinuli infekční mononukleózu.

Cytopenie jako akutní stavy u pacientů s XLP se objevuje zřídka. Může být izolována anémie červených krvinek, aplastická nebo autoimunitní anémie. Nejzávažnější cytopenie pozorováno v důsledku vývoje virus-asociované hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH), která je výsledkem expanze B-buněk kostní dřeně, T-buněčné cytotoxicity a cytokinemia. Klinika HLG spojených s virem se může vyvinout jak na pozadí těžké infekční mononukleózy, tak nezávisle. Jeho hlavní příznaky - progresivní cytopenie s poškozením jednoho nebo více zárodků krve, jevy lymfocytární hyperplazie a fagocytóza krevních buněk v kostní dřeni, v řadě - v jiných orgánech. Neléčená lymfocytární aktivace vede k fatální komplikace vyplývající z (těžké infekce, krvácení, kardiopulmonální selhání) v téměř 100% případů.

Dysgamaglobulinemie, jak již bylo uvedeno výše, může být vytvořen jako v EBV-pozitivní a u pacientů s EBV-negativních s XLP, nejčastěji jsou různé druhy hypogamaglobulinémie: snížení hladiny imunoglobulinů, selektivní IgA deficitu, deficitem IgA a IgG na normální nebo zvýšená IgM. Méně často dochází k hypergamaglobulinémii. Imunitní nedostatečnosti u pacientů s XLP je kombinovaný charakter, což vede k rozvoji nejen závažné bakteriální a plísňové, virové a oportunní infekce.

Nekontrolovaný polynenasycené a oligoklonální lymfoproliferace u 30% pacientů s XLP vede ke vzniku lymfomů. Nejčastěji se tato B-buněk nehodzhkinskkie nebo Hodgkinův lymfom, včetně imunoblastický sarkom vzácnější T- a NK-buněk, lymfomů, nasofaryngeální karcinom, a gastrointestinální, hladkého svalstva nádorů. Lokalizace je ve většině případů extranodální, asi 80% z nich se rozvíjí v ileocekálním úhlu.

Diagnóza XLP je často obtížná kvůli polymorfismu klinického obrazu a vzácnosti onemocnění. Někdy prognóza onemocnění závisí na časné a správné diagnóze.

Konečným potvrzením diagnózy XLP je detekce mutace genu SH2D1A prováděním molekulární genetické analýzy. Poruchy v genu SAP se však objevují pouze u 60-70% pacientů s typickou XLP kliniky a pozitivní rodinnou anamnézou. Absence mutace v genetické analýze by neměla vyloučit diagnózu XLP. Při studiu exprese SAP u pacientů s fenotypem XLP bez identifikované mutace a u pacientů s geneticky potvrzenou diagnózou byla v obou případech nízká nebo chybějící. Pro diagnózu onemocnění u pacientů s typickými a atypickými fenotypy XLP se proto doporučuje použít kombinaci genetické analýzy SH2D1A a vyhodnocení úrovně exprese SAP.

XLP znesnadňuje diagnózu pro atypické onemocnění, které mohou zmizet pod rouškou jiných primárních imunitních nedostatků, primární HLH, leukémie a dalších malignit. Ve většině případů, a to na nižší úrovni jedné nebo více frakcí imunoglobulinů konjugovaných s infekcí, autoimunitních onemocnění (imunitní cytopenie, hemofagocytující syndrom, autoimunitních a zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu), maligních procesů a s vyloučením ostatních imunodeficiencí výroba vadný protilátka, diagnostikována celkové variabilní imunodeficitu (OBID). V genetické studii bylo několik pacientů s CVID a rodinnou anamnézou diagnostikováno s XLP. Tak, analýza genové 5H2D1A by měla být provedena u všech pacientů s obrázkem mužského CVID, a to zejména v případě, že voda splňuje rodinu jednom případě CVID u mužů.

Léčba X-spojeného lymfoproliferativního syndromu

Jednotlivé přístupy k terapii pacientů s XLP nebyly vyvinuty. V případě zjištění vady v předklinických stadiích průběhu XLP lze použít různé preventivní režimy. Za prvé, onemocnění lze předpokládat u chlapců s charakteristickou rodinnou anamnézou a šedou nebo PCR-negativní s ohledem na EBV. Jako preventivní činidlo lze použít acyklovir. Bylo prokázáno, že jeho časné podávání inhibuje replikaci viru v orofaryngu. S preventivním cílem doporučují někteří autoři terapii IVIG. Nicméně ani acyklovir ani intravenózní imunoglobulin nezabrání infekci EBV.

Při vývoji klinického obrazu jednoho z fenotypů XLP je zapotřebí specifická terapie. Při hypogamaglobulinémii se doporučuje užívat intravenózní imunoglobulin měsíčně v udržovací dávce, stejně jako antibiotická léčba.

Pro léčbu fulminantní infekční mononukleózy použít kombinaci vysokých dávek acykloviru - 500 mg / m ² a methylprednisolonu (. 5-6 mg / kg / den), vysokoúčinnou IVIG terapie s vysokým titrem anti-EBV protilátek s vysokým a kombinované léčby IVIg interferonem alfa , avšak při použití obou režimů bylo dosaženo pouze krátkodobého pozitivního účinku.

S rozvojem hemofagocytující syndromu doporučuje léčebný protokol HLH-94 - kombinace dexamethason vysokou dávkou s etoposid (VP-16) po dobu 15 měsíců, nebo imunosuprese protokolu navrženého N. Jabado. Oba protokoly umožňují řídit aktivaci lymfocytů a makrofágů v rámci XLP a následně provést TSCS.

Pro léčbu maligních onemocnění, která se vyskytují na pozadí XLP, se aplikují odpovídající standardní protokoly pro antineoplastickou léčbu.

Předpověď počasí

Vzhledem k špatné prognóze průběhu onemocnění je radikální metoda léčby XLP TSCC před infekcí EBV, ale zkušenost s transplantací je velmi omezená.