Genetická analýza odhaluje obousměrnou souvislost mezi střevními bakteriemi a rizikem nespavosti

V otevřeném časopise General Psychiatry byla publikována geneticko-mikrobiomová studie: některé skupiny střevních bakterií zvyšují nebo snižují pravděpodobnost nespavosti a samotná nespavost mění složení těchto bakterií. Autoři použili Mendelovu metodu randomizace a zkombinovali obrovské soubory dat - 386 533 osob z GWAS s nespavostí a 26 548 osob ze dvou mikrobiomových konsorcií. Výsledek: Bylo zjištěno, že 14 bakteriálních skupin je spojeno s vyšším rizikem nespavosti (o 1-4 % pro každou skupinu) a 8 skupin s nižším rizikem (o 1-3 %). Zároveň lidé s nespavostí vykazovali významné posuny v početnosti jednotlivých taxonů (například Odoribacter): u některých - pokles o 43-79 %, u jiných - nárůst o 65 % -> 4krát.

Pozadí

Nespavost je jednou z nejčastějších poruch spánku (až 10–20 % dospělých; u starších osob ještě vyšší) a významným rizikovým faktorem deprese, kardiovaskulárních onemocnění a metabolických poruch. Vzhledem k omezené účinnosti symptomatické terapie roste zájem o cíle „osy střevo-mozek“, kde mikroby a jejich metabolity ovlivňují zánět, stresovou osu HPA, neurotransmitery a cirkadiánní rytmy.

• Biologické indicie existovaly již před „genetikou“. Mikrobiální produkty, zejména mastné kyseliny s krátkým řetězcem (např. butyrát), byly v preklinických a raných klinických studiích spojovány se zlepšením spánku; metabolismus tryptofanu → serotoninu/melatoninu v mikrobiotě je další pravděpodobnou cestou ovlivňování spánku.
• Problém starších studií spočívá v kauzalitě. Velká část raných prací byla observační: strava, léky a životní styl ovlivňují jak mikrobiotu, tak spánek, takže je těžké vědět, co je příčinou a co následkem. Proto se přechází na nástroje, které jsou odolné vůči matoucím faktorům, jako je Mendelova randomizace (MR).
• Proč je magnetická rezonance mikrobioty možná teprve nedávno. Vznikla velká konsorcia mikrobiomu a globálního agregovaného sledování (GWAS) s otevřenými agregovanými daty:
  • Mezinárodní studie MiBioGen (>18 000 účastníků) ukázala, že variace v hostitelských genech (např. LCT, FUT2) jsou spojeny s početností jednotlivých taxonů;
  • Nizozemský projekt mikrobiomu (≈7 738 jedinců, Nat Genet, 2022) objasnil „dědičnou část“ mikrobioty. Tyto sady se staly „genetickými nástroji“ pro MR analýzy.
• A co se týče spánku, existují také rozsáhlé „genetické mapy “. Rozsáhlé GWAS (genetické mapy nespavosti) zahrnují stovky tisíc až miliony účastníků, identifikují desítky až stovky rizikových lokusů a poskytují sílu pro obousměrnou magnetickou rezonanci („mikroby → riziko nespavosti“ a „nespavost → složení mikrobioty“).
• Na co již intervence naznačily. Systematické přehledy a metaanalýzy probiotik/prebiotik prokázaly malé zlepšení subjektivní kvality spánku, ale s vysokou heterogenitou kmenů, dávek a populací – tj. bez jasné odpovědi na otázku „proč a u koho to funguje“. Genetické metody pomáhají identifikovat, které specifické skupiny bakterií jsou potenciálně kauzálně spojeny se spánkem a stojí za klinické testování. Proč byla potřeba nová studie. Spojit „velkou genetiku“ nespavosti (≈386 tisíc) s dosud největším studiem mikrobiomu GWAS (MiBioGen + DMP, celkem ≈26,5 tisíce) a otestovat obousměrnou kauzalitu: které taxony zvyšují/snižují riziko nespavosti a jak genetická predispozice k nespavosti restrukturalizuje mikrobiotu. Takový design je odolnější vůči matoucím a obráceným kauzalitám než klasická pozorování.
• Omezení, která je třeba mít na paměti: Mikrobiota je vysoce závislá na zemi/etnické příslušnosti/stravě a většina referenčních GWAS je evropského původu; 16S přistupuje k anotaci taxonů odlišně; i MR podléhá pleiotropii, pokud genetické nástroje ovlivňují výsledek alternativními cestami (odtud MR-Egger, testy heterogenity atd.). Klinické závěry vyžadují randomizované kontrolované studie s ověřenými kmeny/metabolity a objektivními metrikami spánku.

Co přesně udělali?

• Použili jsme největší souhrnná data, která jsou dnes k dispozici:
  • GWAS pro nespavost - 386 533 účastníků;
  • Geneticky indexovaný mikrobiom: MiBioGen (18 340 jedinců) a Dutch Microbiome Project (8 208 jedinců).
    Souběžně bylo analyzováno 71 běžných bakteriálních skupin.
• K testování kauzálních vztahů: „mikrob → nespavost“ a „nespavost → mikrob“ jsme použili obousměrnou Mendelovu randomizaci (více metod a citlivých testů). To snižuje riziko záměny s faktory životního stylu a obrácení kauzality.

Hlavní výsledky

• Které mikroby „tlačí“ k nespavosti? Pouze 14 skupin vykazovalo pozitivní kauzální souvislost s rizikem nespavosti (přibližně +1–4 % k pravděpodobnosti) a 8 skupin vykazovalo ochrannou souvislost (−1–3 %). Mezi markery, na kterých se validační soubory shodovaly, vynikal rod/třída Odoribacter.
• Nespavost „přetváří“ mikrobiom. Geneticky předpovězená predispozice k nespavosti byla spojena s prudkým poklesem početnosti u 7 skupin (−43…−79 %) a nárůstem u 12 skupin (+65 %, více než 4krát). To je důležitý argument ve prospěch obousměrného vztahu.
• Statistiky se drží. Autoři nenašli žádné důkazy o silné horizontální pleiotropii – to znamená, že k efektu pravděpodobně dochází prostřednictvím mikrobiálních faktorů, nikoli vnějších drah.

Proč je to důležité?

Doposud jsme pozorovali převážně korelace mezi poruchami spánku a střevní flórou. Zde je velký krok směrem k kauzalitě: genetické nástroje ukazují, že některé mikrobiální skupiny ovlivňují riziko nespavosti a nespavost tyto skupiny v reakci mění. To otevírá cestu k přístupům k prevenci a terapii orientovaným na mikrobiom – od prebiotik/probiotik přes dietní strategie až po cílenější intervence.

Jak by to mohlo fungovat (mechanické indicie)

Práce neprokazuje specifické mechanismy, ale zapadá do logiky osy mikrobiom-střevo-mozek: mikroby a jejich metabolity (např. mastné kyseliny s krátkým řetězcem, molekuly podobné neurotransmiterům) modulují imunitní odpověď, zánět, stresovou osu HPA a neuronové sítě zapojené do regulace spánku. Nedávná preklinická a klinická pozorování spojila například butyrát a bakterie, které jej produkují, s lepším spánkem; tato práce nepřímo potvrzuje, že posuny v „výrobních linkách“ mikrobiomu mohou spánek ovlivnit.

Co to teď znamená „v praxi“?

• Toto není seznam „dobrých“ a „špatných“ bakterií pro samoléčbu: účinky jsou malého rozsahu a závisí na kontextu (strava, léky, komorbidity).
• Chytré kroky jsou tytéž, které podporují „zdravý“ mikrobiom: rozmanitá rostlinná strava, vláknina, fermentované potraviny (pokud nejsou kontraindikovány), umírněnost s alkoholem, cvičení, zvládání stresu.
• Pro lidi s chronickou nespavostí jsou klinické studie cílených mikrobiálních intervencí slibné – ale ty teprve přijdou.

Omezení

• Složení mikrobiomu se v různých zemích/etnikách značně liší; většina dat pochází z Evropy a zobecnitelnost zjištění je omezená.
• U stejných jedinců jako v GWAS studie insomnie byly použity genetické zástupné údaje pro mikroby (data 16S/metagenomických konsorcií) namísto přímých měření u stejných jedinců.
• Strava, životní styl a léky (včetně léků na spaní), které ovlivňují mikrobiom, nebyly do analýzy zahrnuty. To znamená, že se jedná o předběžný kauzální důkaz, který vyžaduje klinické testování.

Co bude dál?

Autoři navrhují testování strategií mikrobiomu jako doplněk ke standardní léčbě nespavosti a využití mikrobiálních signatur jako biomarkerů odpovědi (personalizace terapie). Logická cesta: pilotní RCT prebiotik/probiotik s objektivními metrikami spánku (aktigrafie/polysomnografie) a metagenomikou celého genomu před/po.

Zdroj: článek v General Psychiatry (Zkoumání obousměrných kauzálních vztahů mezi střevní mikrobiotou a nespavostí, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )