Nanotěla proti rakovině plic: podávání chemoterapie přímo do nádoru

Signální transdukce a cílená terapie představila platformu pro cílenou terapii plicního adenokarcinomu (LUAD): vědci vytvořili nanotělečka A5 proti proteinu CD155 (PVR), který je v LUAD nadměrně exprimován a je spojen s horší prognózou. A5 se nejen pevně „přilne“ k CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), ale také inhibuje migraci nádorových buněk a v kombinaci s liposomy s doxorubicinem zvyšuje absorpci a cytotoxicitu proti CD155-pozitivním buňkám 2–3krát. V myších modelech a xenograftech z organoidů plicních nádorů takový konjugát zpomaluje růst a přesněji zasahuje cíl.

Pozadí studie

Adenokarcinom plic (LUAD) je nejčastějším podtypem rakoviny plic a hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. I v „věku cílů a imunoterapie“ významná část pacientů nemá při dostupných lékech řídicí mutace a ti, kteří je mají, si rychle vyvinou rezistenci. Imunoterapie PD-1/PD-L1 sice zlepšila výsledky, ale reaguje na ni pouze menšina pacientů, často krátkodobě. Do popředí se proto dostávají nové cíle, které současně řeší invazivitu nádoru a imunitní úniky.

CD155 (také známý jako PVR/Necl-5) je molekula z nadrodiny imunoglobulinů, která je často nadměrně exprimována nádorovými buňkami LUAD. CD155 má dvojí „roli“. Na jedné straně je to imunitní kontaktní uzel: váže se na inhibiční receptory TIGIT a CD96 na T a NK buňkách (inhibuje je) a na kostimulátor CD226 (aktivuje je). Při nadbytku CD155 se rovnováha posouvá směrem k imunitní brzdě, která pomáhá nádoru vyhnout se sledování. Na druhou stranu se CD155 podílí na adhezi a migraci: prostřednictvím fokálních kontaktů (FAK/PXN) a cytoskeletu zvyšuje pohyblivost a invazi buněk, což je klinicky spojeno s horší prognózou.

Na tomto pozadí je logická myšlenka „dvojitého úderu“: použít CD155 jak jako adresu pro doručení cytostatik, tak jako páku k oslabení migrace/invaze. Klasické monoklonální protilátky si ne vždy poradí s cílením: jsou velké, hůře pronikají hustou nádorovou tkání a jejich výroba je dražší. Nanobodies (VHH) - jednodoménové protilátky velbloudů - jsou menší (~15 kDa), stabilnější, jednodušší na konstrukci, snadněji se zesíťují s nosiči (liposomy, nanočástice) a lépe difundují do nádoru. Mohou být „zasazeny“ na povrch liposomu s doxorubicinem nebo jiným „nákladem“, čímž se zvyšuje zachycení CD155-high buňkami.

Existují také úskalí, která je důležité zvážit při překladu: CD155 se nachází i v normálních tkáních (je nutná pečlivá toxikologie a posouzení mimo cíl), krátký poločas rozpadu nanotělete vyžaduje prodloužení jeho životnosti (např. vazba na albumin/modifikaci PEG) a je třeba otestovat kompatibilitu a synergii kombinace s imunoterapií (anti-PD-1/anti-TIGIT). Nicméně, pokud řešení CD155 zajistí lepší akumulaci léčiva v nádoru a současně podkope migrační kaskády (prostřednictvím paxilinu/fokálních kontaktů), poskytne to reálnou šanci zlepšit kontrolu LUAD v místech, kde již byly konvenční schémata vyčerpána.

Co udělali?

• Byly vybrány a charakterizovány nanoprotilátky A5 (VHH, ~15 kDa) proti CD155 s pikomolární afinitou k buňkám plicního nádoru.
• Bylo zjištěno, že kontakt A5-CD155 „přerušuje“ fokální kontakty: hladina paxilinu (PXN) klesá, což má za následek >50% snížení buněčné migrace.
• Sestavili jsme A5-liposomy s doxorubicinem (A5-LNP-DOX) a porovnali je s neznačenými liposomy a volným A5.
• Účinnost byla testována in vitro (A549/CD155high) a in vivo: ortotopické modely rakoviny plic a xenografty z organoidů odvozených od pacienta (LCO).

Klíčové výsledky

• Vazba: A5 je pevně vázán na CD155-pozitivní buňky; komplex je stabilní díky hydrofobním a vodíkovým vazbám v CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Antimigrační účinek: potlačení kaskády fokální adheze prostřednictvím PXN → >50% snížení migrace.
• Dodávání léčiva: A5-LNP-DOX poskytuje 2–3× větší buněčnou absorpci a cytotoxicitu u A549 ve srovnání s kontrolními liposomy.
• Terapie na zvířatech: výrazná inhibice růstu u ortotopického karcinomu plic a organoidních xenograftů; zvýšená apoptóza (aktivní kaspáza-3), snížený podíl nádorové tkáně na histologii.

Proč je cíl CD155 důležitý

CD155 v plicích není jen „imunitním pedálem“ (interaguje s CD226/TIGIT/CD96), ale také se podílí na adhezi a pohybu nádorových buněk. V klinických datech koreluje osa CD155-PXN s přežitím: vysoké hladiny obou proteinů jsou spojeny s horší prognózou u pacientů s LUAD. Díky tomu je CD155 dvojím cílem: pro podávání léků a pro podkopávání invazivity.

• Fakta z biobank a TMA:
  • CD155 a PXN jsou ve vzorcích exprimovány společně;
  • vysoká PXN - kratší celkové přežití;
  • Kombinace vysokého CD155 + vysokého PXN - nejhorší přežití.

Proč jsou nanotěla dobré pro onkologii?

• Velikost ~1/10 normálního IgG → lepší penetrace do nádoru.
• Tepelná stabilita, rozpustnost, modulární sestava nosičů (liposomy/nanočástice).
• Produkce v mikrobiálních systémech → levnější a škálovatelnější než klasické protilátky.
• Nanotěla již mají klinický precedens (kaplacizumab), což zjednodušuje cestu k translaci v onkologii.

Detaily doručení: jak A5 „nese“ doxorubicin

• A5-LNP-DOX se specificky váže na CD155 na povrchu nádorových buněk a cílí na liposom pro endocytózu.
• V kultuře A549/CD155high to vede k 2–3násobnému zvýšení intracelulární akumulace a buněčné smrti.
• V plicních ortotopických xenograftech a LCO xenograftech lék snižuje hmotnost/objem nádoru více než nekonjugované analogy, se zvýšením apoptózy (buňky kaspázy-3+).

Co to znamená „v praxi“

• Potenciálně indikováno v budoucnu: LUAD CD155-vysoký (se souběžně vysokým PXN - skupina s nejvyšším rizikem).
• Způsob použití: jako cílená „chemie“ (A5-LNP-DOX) a jako antimigrační činidlo (blokáda osy CD155-PXN).
• Kde by se mohl „zaseknout“: Rozpustné izoformy CD155 by teoreticky mohly „zachytit“ A5, ale v testovaných liniích dominovala membránová varianta CD155α; β/γ byly minimální.

Omezení a otevřené otázky

• Jedná se o preklinickou práci: buněčné modely, myši, jednotlivé organoidní linie (variabilita pacientů zatím není pokryta).
• Je zapotřebí farmakologická bezpečnost, toxikologie, farmakokinetika a srovnání se stávajícími přístupy proti CD155 (včetně imunoterapie).
• Testování kompatibility s imunosupresivními léky (anti-TIGIT/PD-1) a dávkovacími režimy pro lepší synergii.

Proč jsou zprávy důležité?

Tým ukazuje, že CD155 není jen „imunitní adresou“, ale také pohodlným „úchytem“ pro přesné podávání cytostatik s mechanistickým přínosem: současným narušením migrace prostřednictvím PXN. Pokud se výsledek replikuje v širších panelech organoidů a v GLP toxikologii, mohly by LUAD s vysokým obsahem CD155 poskytnout novou třídu cílených konjugátů, které jsou kompaktní, penetrující a jejichž výroba je nákladově efektivní.

Zdroj: Noh K. a kol. Cílení na CD155 u plicního adenokarcinomu: Terapeutika na bázi nanotělísek A5 pro přesnou léčbu a vylepšené podávání léků. Signální transdukce a cílená terapie (publikováno 10. července 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.