Gliomy v hledáčku flavonoidů: mechanismy účinku a chytré formy podávání

Gliomy jsou nejčastějšími nádory centrálního nervového systému a glioblastom zůstává jejich nejagresivnější tváří. I s chirurgickým zákrokem, radioterapií a temozolomidem je prognóza pro mnoho pacientů chmurná. Na tomto pozadí se používají nekonvenční nápady - od virových vektorů až po... potravinové polyfenoly. Nová recenze v časopise Nutrients shromáždila data o třech „hvězdách“ rostlinných flavonoidů - luteolinu, kvercetinu a apigeninu - a jejich protinádorových účincích v buněčných a zvířecích modelech gliomů a zároveň odstranila hlavní překážku: jak tyto molekuly doručit hematoencefalickou bariérou (HEB) a udržet je v krvi dostatečně dlouho, aby byly užitečné.

Stručně řečeno: všechny tři sloučeniny mohou zastavit dělení buněk gliomu, spustit apoptózu, narušit tvorbu cév a migraci nádoru – biologická dostupnost je však nízká, metabolismus je rychlý a špatně procházejí hematoencefalickou bariérou (HEB). Hlavní pokrok proto nyní směřuje k chytrým formám podávání (nanoliposomy, mikely, „bilosomy“, nanočástice PLGA a dokonce i intranazální gelové systémy).

Pozadí

Gliomy jsou nejčastějšími primárními nádory CNS a glioblastom zůstává jejich nejagresivnější variantou: i při chirurgickém zákroku, radioterapii a temozolomidu je prognóza často nepříznivá. To vede k hledání adjuvantních a kombinovaných přístupů, které mohou současně atakovat proliferaci nádoru, invazi, angiogenezi a rezistenci na léky. V tomto kontextu roste zájem o dietní polyfenoly – molekuly s vícecílovým účinkem (regulace PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glykolýza, EMT, angiogeneze), mezi nimiž vynikají flavonoidy luteolin, kvercetin a apigenin. V preklinických modelech gliomů inhibují růst a migraci buněk, spouštějí apoptózu a zvyšují citlivost na radiaci/chemoterapii.

Hlavním důvodem, proč se „přírodní“ kandidáti dosud nedostali do klinické praxe, je však farmakokinetika a bariéry v jejich podávání. Luteolin, kvercetin a apigenin se vyznačují nízkou rozpustností a rychlou konjugací a špatně procházejí hematoencefalickou bariérou; „destičkové“ koncentrace jsou zjevně nedostatečné pro terapeutický účinek. Výzkum se proto zaměřuje na chytré nosiče (nanoliposomy, polymerní micely, nanočástice PLGA, „bilosomy“, intranazální gely), které zvyšují biologickou dostupnost, prodlužují krevní oběh a zlepšují penetraci nádoru, a také na testování synergií s radioterapií a temozolomidem pro režimy šetřící dávku. Právě tuto translační mezeru – mezi přesvědčivou biologií a podáním k cíli – se moderní literatura snaží uzavřít.

Vědeckou výzvou je v konečném důsledku potvrdit na standardizovaných preklinických modelech, že flavonoidní nanoformy dosahují účinných koncentrací v nádorové tkáni a zlepšují „tvrdé“ výsledky (objem, Ki-67, angiogeneze, přežití), identifikovat biomarkery odpovědi (včetně signatur mikroRNA a metabolických účinků) a poté přenést nejlepší kandidáty do raných klinických studií jako adjuvancia dle současných standardů.

Kdo je kdo a jak to funguje

• Luteolin (petržel, celer, tymián, máta): v modelech gliomu downreguluje dráhy PI3K/AKT/mTOR, zvyšuje stres ROS a permeabilitu mitochondrií, aktivuje kaspázy 3/8/12, posouvá rovnováhu lipidových mediátorů směrem k ceramidům (protinádorová signalizace) a downreguluje S1P. Existují důkazy o vlivu na mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) a regulátor Musashiho vázajícího proteinu RNA, což nepřímo snižuje invazi a rezistenci na léky. U myší se xenografty GBM zmenšují bez úbytku hmotnosti nebo hepatotoxicity.
• Kvercetin (cibule, jablka, bobuloviny, zelí): kromě antiproliferativního účinku synergicky působí s klasickou chemoterapií (v řadě modelů - s cisplatinou; u gliomu - s temozolomidem, snižoval toxicitu pro tělesnou hmotnost). V xenograftech snižoval objem nádoru, Ki-67, inhiboval EMT (N-kadherin, vimentin, β-katenin, ZEB1 klesaly; E-kadherin rostl) a nanoformy s kvercetinem přerušovaly neoangiogenezi prostřednictvím VEGFR2.
• Apigenin (heřmánek, petržel, celer, tymián): inhibuje migraci a spouští apoptózu v buňkách; v živých modelech je účinek méně stabilní. V jedné studii byla proti gliomu C6 dosažena pouze mírná odpověď; v jiné působil apigenin jako radiosenzibilizátor - potlačil glykolýzu (HK, PFK, PK, LDH), snížil GLUT1/3 a PKM2, a tím zvýšil citlivost buněk na ozáření 8 Gy.

Téměř všechny tyto molekuly trpí stejným problémem: špatnou rozpustností, nízkou orální biologickou dostupností, rychlou konjugací v játrech a špatným pronikáním hematoencefalickou bariérou. Vědci se proto obracejí k technologiím podávání – a zdá se, že to funguje.

Jak jsou „doručeny“ k cíli

• Nanoliposomy a polymerní micely (včetně MPEG-PCL): stabilizují molekulu, zlepšují distribuční profil, zvyšují absorpci gliomovými buňkami.
• Bilosomy a systémy potažené chitosanem pro intranazální podání: zvyšují fluiditu membrány/retenční dobu v nosní dutině a zlepšují přístup do CNS, obcházejí některé bariéry.
• Nanočástice PLGA, „magnetoliposomy“, konjugáty albuminu/laktoferinu atd.: zlepšují transport přes hematoencefalickou bariéru (HBB) a akumulaci v nádoru; jednotlivé platformy specificky nesou kvercetin + metabolický inhibitor (3-BP), což u myší snižuje angiogenezi a objem nádoru.

Abychom byli spravedliví, toto vše je stále v preklinické fázi. Žádná ze sloučenin se zatím nedostala do randomizovaných studií u pacientů s gliomy a srovnatelnost studií na zvířatech je omezena různými designy, dávkami a trváním. Existují však určité vodítka, s čím je kombinovat.

Co může v budoucnu zesílit efekt

• Kombinace s radioterapií (apigenin jako radiosenzibilizátor) a s temozolomidem/jinými cytostatiky (kvercetin/luteolin) jsou nápadem pro testování dávkově šetřících režimů.
• Profilování mikroRNA: luteolin/apigenin pravděpodobně mění „síť“ regulace nádorových genů; systematická omnická analýza by mohla naznačit cíle a biomarkery reakce.
• PK/PD modelování: pomůže s výběrem dávkovacích režimů a „oken“ pro udržení terapeutických koncentrací v nádorové tkáni s minimálními riziky.
• Standardizace modelů: rozmanitost metod dnes ztěžuje porovnávání účinků mezi studiemi; jsou zapotřebí protokoly s jednotnými cílovými parametry (objem, Ki-67, vaskulární hustota, přežití).

A nakonec důležitý „pozemský“ závěr: pití heřmánkového čaje nebo konzumace většího množství petrželky je samozřejmě dobrá, ale ne terapie gliomu. Koncentrace účinné v experimentech jsou nesrovnatelné s těmi, které poskytuje běžná strava, a přístup s doplňky stravy má jak rizika, tak i iluze. Pokud mají tyto molekuly klinickou budoucnost, pak v nanoformách a v kombinovaných režimech, a ne jako nezávislé „přírodní léky“.

Shrnutí

Luteolin, kvercetin a apigenin vykazují přesvědčivou antigliomovou aktivitu v buněčných liniích a u zvířat, ale jejich cesta do klinické praxe je omezena farmakokinetikou a hematoencefalickou bariérou (HBB). Arzenál již zahrnuje technologická řešení pro podávání a logické kombinace s radioterapií/chemoterapií; dalším krokem jsou dobře navržené preklinické a klinické studie s biomarkery odpovědi.

Zdroj: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. a kol. Potravinové polyfenoly: Luteolin, kvercetin a apigenin jako potenciální terapeutické látky při léčbě gliomů. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202