Mateřská mikrobiota programuje vývoj stresového uzlu u budoucích potomků

Článek publikovaný v časopise Hormones and Behavior ukazuje, že střevní mikrobiota určuje parametry pro vývoj paraventrikulárního jádra hypotalamu (PVN), klíčového centra pro stresovou reakci. Myši chované bez mikrobů (germ-free, GF) měly v PVN méně buněk jak v novorozeneckém období, tak v dospělosti, aniž by se změnil objem jádra (tj. snižuje se hustota buněk). Křížové krmení ukázalo, že tento efekt je naprogramován ještě před narozením, a to prostřednictvím mateřské mikrobioty.

Pozadí

Co je PVN a proč je důležité?
Paraventrikulární jádro hypotalamu (PVN) je „centrem“ stresového systému: jeho neurony CRH aktivují osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a ovlivňují chování, motivaci, rovnováhu vody a soli a energetický metabolismus. Jakékoli změny v buněčném složení PVN proto potenciálně mění reaktivitu na stres a homeostázu.

Mikrobiota a stresová osa: Klasická data
I v „klasických“ experimentech bylo prokázáno, že u myší chovaných bez choroboplodných zárodků (germ-free, GF) je stresová reakce osy HPA hyperreaktivní; kolonizace „přátelskými“ bakteriemi (např. Bifidobacterium) tento fenotyp částečně normalizuje. Toto byl první přímý náznak, že střevní mikroby „ladí“ stresový neuroendokrinní systém.

Mateřská mikrobiota a prenatální vývoj mozku
Později bylo zjištěno, že tento účinek začíná před narozením: vyčerpání mikrobioty u březích samic (antibiotika/GF) narušuje expresi genů axonogeneze v embryu a tvorbu thalamokortikálních drah; pravděpodobnými mediátory jsou mikrobiálně modulované metabolity, které signalizují vyvíjejícímu se mozku. Toto bylo zdokumentováno v článcích na úrovni Nature.

Neuroimunitní „převodovka“: mikroglie
Střevní mikroby řídí zrání a funkci mikroglií, mistrů vyvíjejícího se mozku, kteří regulují apoptózu/synaptické prořezávání a zánětlivé reakce. Při absenci mikrobioty jsou mikroglie nezralé a funkčně defektní; obnova mikrobiální komunity částečně zachraňuje fenotyp. To poskytuje mechanismus, kterým může periferní mikrobiota přeprogramovat neuronální obvody.

Proč se právě teď zaměřujeme na PVN?
PVN je vrcholem hypotalamus-hypofyzární oblasti (HPA) a je také uzlem citlivým na časné stresory a nutriční podněty. Objevily se důkazy, že neuronální aktivita PVN^CRH nejen řídí kortizolovou reakci, ale také ovlivňuje chování/motivaci; změny v buněčné architektuře PVN proto mohou mít dlouhodobé důsledky pro odolnost vůči stresu.

Co chybělo před současnou prací
Bylo známo, že (a) mikrobiota „roztáčí“ osu HPA a (b) mateřská mikrobiota programuje neurovývojové trajektorie. Existovala však mezera: existuje anatomická stopa tohoto jevu konkrétně v PVN – mění se počet/hustota buněk a kdy se otevírá „okno citlivosti“ (před nebo po narození)? Práce v časopise Hormones and Behavior tuto mezeru uzavírá: při absenci mikrobioty mají myši u novorozenců a dospělých snížený počet buněk PVN, aniž by se změnil objem jádra, a křížové krmení ukazuje, že programování začíná prenatálně.

Důsledky a další cesta
Pokud mateřská mikrobiota určuje hustotu buněk PVN in utero, pak modifikátory mikrobioty (mateřská strava, antibiotika, infekce, probiotika/postbiotika) mohou ovlivnit „ladění“ stresové osy u potomků. Další práce bude vyžadovat: profily PVN jednotlivých buněk (které neurony - CRH/AVP/OT - jsou ovlivněny), testy funkce HPA a behaviorálních fenotypů u dospělých a testování role specifických metabolitů (např. mastných kyselin s krátkým řetězcem) jako signálních molekul mezi střevem a vyvíjejícím se mozkem.

Jak bylo toto testováno?

Autoři porovnali potomky normálních (kolonizovaných) myší (CC) a sterilních (GF) myší a také použili křížové krmení bezprostředně po narození:

• CC → CC (řízení),
• GF → GF (sterilní matky a sterilní mláďata),
• GF → CC (sterilní mláďata transplantovaná normálním matkám).

Sedmý den života měly myši s genem GF → GF a GF → CC nižší počet buněk v PVN než myši s genem CC → CC, přičemž objem PVN zůstal stejný – proto došlo k poklesu buněčné hustoty. Druhý experiment na dospělých myších GF také potvrdil pokles počtu buněk v PVN (při zachování stejného objemu). Existují dva závěry: 1) zvýšená buněčná smrt u novorozenců s genem GF zanechává trvalou stopu; 2) jelikož transplantace „mikrobiálním“ matkám v den narození nedostatek nekorigovala, mateřská mikrobiota určuje vývojovou trajektorii již v děloze. Dále bylo zjištěno, že stav mikrobioty a pohlaví ovlivňují celkovou velikost předního mozku (větší u myší GF; větší u samic), bez jakékoli interakce těchto faktorů.

Proč je to důležité?

PVN je nodální struktura, která iniciuje osu stresové reakce (HPA) a podílí se na regulaci autonomních funkcí, rovnováhy vody a soli a výživy. Pokud mateřská mikrobiota před narozením „změní“ počet neuronů v PVN, přidává to přímé anatomické spojení s rostoucím řetězcem „mikrobiota-mozek“ a pomáhá to vysvětlit, proč mají časné faktory (výživa, antibiotika, porod) tak významný vliv na odolnost vůči stresu a chování v pozdějším životě. Výsledek logicky odpovídá předchozím pozorováním vlivu mikrobioty na perinatální úmrtí neuronů a mikroglií.

Co to nedokazuje (omezení)

• Toto je myší model: přenos na člověka vyžaduje opatrnost.
• Změna „počtu buněk“ přímo neukazuje, které neurony jsou ovlivněny (např. neurony CRH PVN) ani jak se mění funkce (stresové hormony, chování).
• Mechanismus zůstává otevřený: jedná se o mikrobiální metabolity (mastné kyseliny s krátkým řetězcem atd.), imunitní signály nebo interakce s glií? Jsou zapotřebí cílené experimenty. (Přehled literatury poukazuje na obě cesty.)

Co bude dál?

• Transkriptomy jednobuněčných PVN po manipulacích s mikrobiotou (včetně selektivní záchrany metabolitů) a funkčních testech osy HPA.
• Testování, do jaké míry je „okno citlivosti“ omezeno na nitroděložní období a časné postnatální období.
• Vztah mezi anatomickými změnami a behaviorálními fenotypy u dospělých (stresová reaktivita, výživa, spánek) – a zda je lze později „napravit“.

Zdroj: Hormones and Behavior, Epub 21. dubna 2025; Print červen 2025 (roč. 172, článek 105742). Autoři: YC Milligan a kol., Neuroscience Institute Georgia State University. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742