Proteomická analýza odhaluje trajektorie stárnutí ve 13 lidských orgánech

Mezinárodní tým výzkumníků vedený Čínskou akademií věd vytvořil proteomický atlas lidského stárnutí založený na 13 orgánech, který identifikuje tkáňově specifické biologické hodiny, nesprávné zarovnání transkriptomu a proteomu a vylučované proteiny, které mohou urychlit systémový úpadek.

Pozadí: Proč je to důležité?

Stárnutí orgánů je klíčovým faktorem náchylnosti k chronickým onemocněním. Dříve se pozornost soustředila na plazmatické proteiny a metylaci DNA, ale systematické mapování stárnutí proteinů napříč orgány nebylo provedeno. Nový proteomický atlas tuto mezeru zaplňuje.

Co dělali výzkumníci

• V článku „Komplexní profily lidských proteomů v průběhu 50 let života odhalují trajektorie a signatury stárnutí“ ( Cell journal) vědci provedli proteomickou analýzu více tkání zahrnující pět desetiletí dospělého života.
• Byly analyzovány vzorky od 76 osob ve věku 14 až 68 let: celkem 516 vzorků tkání + plazma.
• Bylo použito vysoce přesné hmotnostní spektrometrické profilování a paralelní transkriptomická analýza.

Klíčové výsledky

Kvantitativní data:

• Bylo měřeno více než 12 700 proteinů z kardiovaskulárního, trávicího, imunitního, endokrinního, dýchacího, kožního a muskuloskeletálního systému.
• Dominovaly jaderné a mitochondriální proteiny, zejména v tkáních s vysokou metabolickou aktivitou.

Narušení spojení mezi RNA a proteiny:

• Ve všech orgánech je s věkem pozorován pokles korelace mezi hladinami mRNA a proteinů, zejména ve slezině, lymfatických uzlinách a svalech.
• Také se snížil počet proteinů zodpovědných za syntézu, skládání a využití: ribozomální podjednotky, chaperony atd.

Proteinová triáda stárnutí:

• Byla detekována akumulace amyloidních proteinů (SAA1, SAA2), imunoglobulinů a faktorů komplementu.
• Autoři popsali osu amyloid-imunoglobulin-komplement, která řídí zánět a poukazuje na kolaps kontroly kvality proteinů v buňkách a jeho souvislost se systémovými problémy.

Biologické hodiny a orgánově specifické stárnutí

• Proteomické hodiny byly zkonstruovány pro odhad biologického stáří různých tkání (pomocí elastické síťové regrese).
• Přesnost předpovědi: Spearmanovy koeficienty od 0,74 do 0,95.
• TIMP3 (inhibitor metaloproteináz) – byl zahrnut do 9 orgánově specifických modelů.
• Nejvýraznější změny jsou v aortě, zejména mezi 45. a 55. rokem věku.

Sekretované proteiny a interorgánové interakce

• Byly identifikovány proteiny, které urychlují stárnutí na systémové úrovni.
• CXCL12, chemokin asociovaný se SASP (senescentní sekreční fenotyp), byl upregulován v 9 tkáních.
• Aorta, slezina a nadledviny se s věkem staly hlavními zdroji meziorgánové komunikace.

„Senohab“ je zdrojem signálů stárnutí:

• Bylo identifikováno 24 párů plazmatických ligandů a receptorů asociovaných se senescentními buňkami.
• Aorta byla nazývána „senohub“ – centrální uzel, který zahajuje stárnutí orgánů.

Příklady iniciačních molekul

• GAS6 (ligand receptoru TAM):

• S věkem se hromadí v plazmě a aortě.
• Způsobuje stárnutí endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva, zánět a narušení angiogeneze.
• Myši, kterým byl injikován GAS6, vykazovaly zánět cév, sníženou fyzickou aktivitu a degeneraci tkání.

• GPNMB:

• Způsobovalo to také markery stárnutí, zánětu a sníženou buněčnou migraci a schopnost angiogeneze.
• U myší zhoršoval motorické funkce a zvyšoval zánět cév.

Další pozorování

• Obecná epigenetická nestabilita;
• Koordinovaný pokles mitochondriální funkce;
• Remodelace proteinových komplexů;
• První signál stárnutí pochází z nadledvin.

Závěr

Studie ukazuje, že cévní tkáně fungují jako senzory a přenašeče stárnutí a sekretované proteiny (jako je GAS6 a GPNMB) fungují jako molekulární činitelé meziorgánového stárnutí.

Výsledný proteomický atlas stárnutí je zdrojem, který může vést k novým přístupům v diagnostice biologického věku, prevenci a terapii onemocnění souvisejících s věkem.