Protinádorová vakcína proti „rozpadu“ KRAS: první povzbudivé výsledky u rakoviny slinivky břišní a tlustého střeva

Konečné výsledky fáze 1 studie AMPLIFY-201 byly publikovány v časopise Nature Medicine: „běžně dostupná“ amfifilní vakcína ELI-002 2P, cílená na mutace KRAS (G12D a G12R) a podávaná přímo do lymfatických uzlin prostřednictvím transportu albuminu, indukovala silnou a dlouhodobou T-buněčnou odpověď u pacientů s karcinomem slinivky břišní a kolorektálního karcinomu s minimální reziduální chorobou po lokální léčbě. Síla imunitní odpovědi korelovala s klinickými výsledky: u pacientů s „vysokou“ T-odpovědí nebyl medián přežití bez radiologického relapsu a celkového přežití dosažen, zatímco u pacientů s „nízkou“ odpovědí to bylo 3,02 měsíce, respektive 15,98 měsíce. Nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály.

Pozadí

• Velká nenaplněná potřeba. Po „radikální“ léčbě se rakovina slinivky břišní (PDAC) velmi často vrací: v některých studiích dochází u přibližně 60–80 % pacientů k relapsu v prvních 1–2 letech. V mnoha případech lze relaps detekovat pomocí ctDNA-MRD dříve než zobrazovací metodou – pozitivní ctDNA konzistentně predikuje rychlý relaps onemocnění a horší přežití.
• Proč KRAS? Řídicí mutace genu KRAS jsou přítomny u >85–90 % pacientů s PDAC a přibližně u ~50 % kolorektálního karcinomu; u podtypů PDAC jsou nejčastější G12D (~40–45 %) a G12R (~10–17 %). To znamená, že cílení imunitní odpovědi na tyto „veřejné“ neoantigeny potenciálně pokrývá velkou část pacientů.
• Jak se vakcína liší od „pilulek KRAS“? Inhibitory KRAS G12C fungují pouze u vzácného podílu pacientů s PDAC (~1–2 %) a u G12D/G12R jsou chemické inhibitory stále v rané fázi klinických studií (např. MRTX1133). Proto se strategie vakcíny – stimulace T buněk k rozpoznávání nejběžnějších variant KRAS – jeví jako praktická u pacientů s PDAC/CRC.
• Oknem aplikace je „minimální reziduální onemocnění “. Logika je taková, že když nádor již není viditelný, ale ctDNA/biomarkery indikují stopy onemocnění, je pro imunitní systém snazší „získat“ mikroskopické léze. Proto studie AMPLIFY-201 zahrnovala pacienty s MRD+ po lokální léčbě.
• Dodání do lymfatických uzlin pomocí „albuminového liftu“. V ELI-002 jsou peptidové antigeny KRAS (G12D/R) a adjuvans CpG-7909 amfifilní: lipidové „ocasy“ se přichytí k albuminu a „doručí“ komplex do lymfatických uzlin, kde se vytváří silnější T-odpověď než u konvenčních peptidových vakcín. Tato platforma („albuminový stop“) byla validována preklinicky a v raných fázích.
• Proč „běžně dostupné“ a ne personalizované? Personalizované mRNA vakcíny pro PDAC již prokázaly imunogenicitu, ale vyžadují individuální výrobu pro každého pacienta a čas. ELI-002 používá hotové „veřejné“ epitopy KRAS, takže je potenciálně snazší a rychlejší škálovat – což je důležité plus pro adjuvantní terapii.
• Kde se klinika nyní nachází? Fáze 1 studie AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) v Nature Medicine prokázala vysokou T-odpověď a její souvislost s výsledky u pacientů s PDAC/CRC po lokální léčbě. Fáze 1/2 studie AMPLIFY-7P (rozšířená verze se 7 peptidy) je v současné době v procesu randomizace versus pozorování.

Co je tato vakcína a jak funguje?

ELI-002 2P jsou amfifilní peptidové antigeny pro mutantní KRAS (G12D, G12R) + amfifilní adjuvans CpG-7909. Molekuly mají na sobě „přišité“ lipidové konce, které se vážou na albumin a odnášejí komplex z místa injekce do lymfatických uzlin, kde je antigen zachycen dendritickými buňkami – takto vzniká silnější CD4⁺/CD8⁺ odpověď než u konvenčních peptidových vakcín. KRAS je vhodným cílem: řídicí mutace se vyskytují u ≈93 % PDAC a ≈50 % CRC, jsou rozpoznávány mnoha HLA alelami a během vývoje nádoru se zřídka „ztrácejí“.

Design AMPLIFY-201

Studie zahrnovala 25 pacientů (20 s PDAC, 5 s CRC) po radikální lokální léčbě, kteří na snímcích neměli žádné známky nádoru, ale přetrvávala minimální reziduální nemoc (MRD⁺) - dle ctDNA a/nebo nádorových markerů (CA19-9, CEA). Vakcína byla podávána v monoterapii. K datu ukončení sběru dat (24. září 2024) byl medián sledování 19,7 měsíců; protokolární návštěvy byly dokončeny v srpnu 2024.

Hlavní výsledky

• Imunogenita. U 84 % (21/25) pacientů došlo k mKRAS-specifické T-buněčné odpovědi; 100 % reagovalo na dvě maximální dávky adjuvans. 71 % indukovalo jak CD4⁺, tak CD8⁺ odpovědi; většina vykazovala cytotoxický profil (granzym B, perforin) a paměť.
• Práh „účinné“ odpovědi. ROC analýza identifikovala prahovou hodnotu 9,17násobného zvýšení T-odpovědi (oproti výchozímu stavu). U pacientů nad prahovou hodnotou nebyl medián přežití bez radiologického relapsu dosažen oproti 3,02 měsícům „pod prahovou hodnotou“ (HR 0,12; p=0,0002); medián celkového přežití nebyl dosažen oproti 15,98 měsícům (HR 0,23; p=0,0099).
• „Šíření“ antigenu. Šíření antigenu bylo pozorováno v 67 % případů – výskyt T-lymfocytů u jednotlivých nádorových antigenů, které nebyly obsaženy ve vakcíně. To je známka toho, že primární útok na KRAS „rozvinul“ širší protinádorovou imunitu.
• Bezpečnost: Během prodlouženého sledování nebyly identifikovány žádné nové signály toxicity.

Proč je to důležité?

Rakovina slinivky břišní a některé kolorektální nádory s mutacemi KRAS špatně reagují na imunoterapii a často recidivují i po „radikální“ léčbě. Zde je ukázána realistická strategie pro udržovací terapii pacientů s MRD⁺: standardizovaná vakcína, která nevyžaduje zdlouhavou výrobu, s jasným dodáním do lymfatických uzlin a biomarkerem přínosu (amplituda T-odpovědi ≥9,17×). To odlišuje ELI-002 od personalizovaných neoantigenních vakcín, které jsou účinné, ale obtížně se vyrábějí.

Co to nedokazuje (omezení)

Jedná se o malou, nerandomizovanou studii fáze 1; někteří pacienti podstoupili následnou léčbu, když se biomarkery zvýšily, což mohlo ovlivnit výsledky. Souvislost mezi silnou T-odpovědí a klinickým přínosem je přesvědčivá, ale jsou zapotřebí randomizované studie fáze 2/3, a to i v kombinaci s chemoterapií/imunoterapií a pro další varianty KRAS.

Co bude dál?

Autoři zdůrazňují potenciál včasné intervence v okně MRD a testování kombinací (např. kontrolních bodů) - zejména proto, že někteří pacienti bez radiologického relapsu po očkování podstoupili následnou terapii. Probíhá další klinický program (NCT04853017). Souběžně nezávislí odborníci vyzvali k pečlivé interpretaci výsledků fáze 1 a čekání na randomizované potvrzení.

Zdroj: Nature Medicine, 11. srpna 2025 - Vakcína s amfifilem specifickým pro mKRAS, cílená na lymfatické uzliny, u pacientů s karcinomem slinivky břišní a tlustého střeva: konečné výsledky studie AMPLIFY-201 fáze 1.