Respirační infekce aktivují spící buňky rakoviny prsu v plicích

Výzkumníci z lékařského kampusu Anschutz na University of Colorado, komplexního onkologického centra Montefiore Einstein (MECCC) a univerzity v Utrechtu objevili první přímý důkaz, že běžné respirační infekce, včetně COVID-19 a chřipky, mohou „probudit“ spící buňky rakoviny prsu, které se rozšířily do plic, a vytvořit tak podmínky pro vznik nových metastatických nádorů.

Zjištění publikovaná v časopise Nature byla získána u myší a jsou podpořena studiemi, které prokazují zvýšenou úmrtnost a plicní metastázy u pacientů, kteří přežili rakovinu, a to nakažených virem SARS-CoV-2, který způsobuje COVID-19.

„Naše zjištění naznačují, že lidé s anamnézou rakoviny mohou mít prospěch z přijetí preventivních opatření proti respiračním virům, jako je očkování (pokud je k dispozici), a z projednání potenciálních rizik se svými poskytovateli zdravotní péče,“ uvedl Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., spoluautor studie, ředitel Ústavu pro spánek při rakovině v MECCC, profesor buněčné biologie, onkologie a medicíny a držitel katedry Rose Falkenstein pro výzkum rakoviny na Lékařské fakultě Alberta Einsteina.

Studii vedl James DeGregory, Ph.D., zástupce ředitele Onkologického centra Univerzity v Coloradu. Mezi spoluvedoucími byli Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) a Roel Verheulen, Ph.D. (Univerzita v Utrechtu, Nizozemsko, a Imperial College London).

„Jedná se o komplexní a multidisciplinární studii, která skutečně vyžadovala týmové úsilí,“ řekl Dr. DeGregori.

Probuzení „spících buněk“ u myší

Před touto studií existovaly určité důkazy o tom, že zánětlivé procesy mohou „probudit“ diseminované rakovinné buňky (DCC). Jde o buňky, které se oddělily od primárního nádoru a rozšířily se do vzdálených orgánů, kde často zůstávají po dlouhou dobu v latentním stavu.

„Během pandemie COVID-19 se objevily ojedinělé zprávy naznačující možné zvýšení úmrtnosti na rakovinu, což posiluje hypotézu, že silný zánět může podporovat aktivaci dormantních DCC,“ uvedl Dr. Aguirre-Guiso, který také vede program výzkumu nádorového mikroprostředí a metastáz v MECCC.

Vědci tuto hypotézu otestovali pomocí unikátních myších modelů metastatického karcinomu prsu vyvinutých v laboratoři Dr. Aguirre-Guiso. Tyto modely zahrnují dormantní DCC v plicích, a proto velmi věrně napodobují důležitý aspekt onemocnění u lidí.

Myši byly vystaveny virům SARS-CoV-2 nebo chřipce. V obou případech vedly respirační infekce k probuzení dormantních DCC v plicích, což způsobilo masivní růst metastatických buněk během několika dní po infekci a vznik metastatických ložisek do dvou týdnů.

„Spící rakovinné buňky jsou jako uhlíky po opuštěném ohni a respirační viry jsou jako silný vítr rozdmýchávající plameny,“ řekl Dr. DeGregori.

Molekulární analýza ukázala, že aktivaci dormantních DCC spouští interleukin-6 (IL-6), protein uvolňovaný imunitními buňkami v reakci na infekci nebo zranění.

„Objev IL-6 jako klíčového mediátoru probouzení DCC z dormance naznačuje, že použití inhibitorů IL-6 nebo jiných cílených imunoterapií může zabránit nebo zmírnit metastatickou recidivu po virové infekci,“ uvedl Dr. Aguirre-Guiso.

Dvě populační studie také potvrzují riziko pro lidi

Pandemie COVID-19 poskytla jedinečnou příležitost ke studiu dopadu respiračních virů (v tomto případě SARS-CoV-2) na progresi rakoviny. Tým analyzoval dva rozsáhlé soubory dat a našel podporu pro svou hypotézu: respirační infekce u pacientů v remisi jsou spojeny s metastatickou progresí.

První studie využila britskou biobanku, populační kohortu více než 500 000 účastníků, z nichž někteří měli rakovinu diagnostikovanou již před pandemií. Výzkumníci z Utrechtské univerzity a Imperial College London zkoumali, zda infekce COVID-19 zvyšuje riziko úmrtí na rakovinu u těchto lidí. Zaměřili se na osoby, které rakovinu překonaly a u kterých byla diagnostikována nejméně pět let před pandemií, což znamenalo, že s největší pravděpodobností dosáhli remise. Z nich mělo 487 pozitivní test na COVID-19 a bylo porovnáno se 4 350 kontrolními subjekty s negativním testem.

Po vyloučení pacientů, kteří zemřeli na COVID-19, vědci zjistili, že pacienti s rakovinou, kteří prodělali COVID-19, měli téměř dvakrát vyšší pravděpodobnost úmrtí na rakovinu než ti, kteří COVID-19 neměli.

„Tento efekt byl nejvýraznější během prvního roku po infekci,“ řekl Dr. Verheulen. Rychlá progrese nádoru u lidí odpovídala dramatickému růstu dormantních rakovinných buněk pozorovaných u zvířecích modelů.

V druhé populační studii využívající databázi Flatiron Health (USA) analyzovali vědci Junxiao Hu a Dexiang Gao data o pacientkách s rakovinou prsu vyšetřených na 280 onkologických klinikách. Porovnali výskyt plicních metastáz u pacientek, které neměly COVID-19 (36 216), a u těch, které jej měly (532). Během 52 měsíců sledování měly pacientky s COVID-19 téměř o 50 % vyšší riziko vzniku plicních metastáz než pacientky se stejnou diagnózou bez COVID-19.

„Naše zjištění naznačují, že pacienti, kteří přežili rakovinu, mohou mít po běžných respiračních virových infekcích zvýšené riziko relapsu s metastázami,“ řekl Dr. Verheulen. „Je důležité poznamenat, že naše studie byla provedena předtím, než byly k dispozici vakcíny proti COVID-19.“

„Pochopením základních mechanismů se budeme snažit vyvinout intervence, které mohou omezit riziko metastatické progrese u pacientů, kteří přežili rakovinu a prodělali respirační virové infekce,“ řekl Dr. DeGregori. „Plánujeme také rozšířit naše studie – jak na zvířecích modelech, tak analýzou klinických dat – na další typy rakoviny a další orgány, které jsou postiženy metastázami. Respirační virové infekce tu zůstanou, takže musíme pochopit jejich dlouhodobé důsledky.“