Snížení přehřátí dopaminem: Experiment s novým lékem na schizofrenii

V časopise Neuropsychopharmacology bylo prokázáno, že experimentální léčivo evenamid, selektivní blokátor napěťově závislých sodíkových kanálů, zklidňuje hipokampus, normalizuje hyperaktivitu dopaminových neuronů a částečně koriguje poruchy chování v neurovývojovém modelu schizofrenie u potkanů (model MAM). Jediná injekce 3 mg/kg stačila ke snížení „přehřátí“ pyramidových neuronů ve ventrálním hipokampu (vHipp), k návratu počtu spontánně aktivních dopaminových buněk ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) k normálu a ke zlepšení rozpoznávání nových objektů; u samců také zmizel deficit sociálního čichání. Lokální injekce evenamidu přímo do vHipp vyvolala stejný „antidopaminový“ účinek, což naznačuje mechanismus přes hipokampus. Autoři opatrně naznačují, že taková terapie může ovlivnit pozitivní, negativní a kognitivní symptomy, protože zasahuje „upstreamový uzel“ řetězce, a nejen D2 receptory.

Pozadí studie

• V čem je problém? Schizofrenie se netýká jen bludů a halucinací („pozitivních“ symptomů), ale také negativních (apatie, zhoršená řeč) a kognitivních (paměť, pozornost). Klasické léky blokují D2 receptory a obvykle nejlépe potlačují pozitivní symptomy. Mají malý vliv na „negativitu“ a kognitivní funkce a nefungují u všech pacientů.
• Moderní pohled na shora-dolu působící řetězec. Existuje stále více důkazů o tom, že u schizofrenie pracuje ventrální hipokampus (vHipp) „vysokou rychlostí“. Tato hyperaktivace prostřednictvím bazálních ganglií „rozhýbává“ dopaminové neurony ve VTA – a následně vede k symptomům. Pokud hipokampus uklidníte, můžete normalizovat dopamin a chování.
• Proč sodíkové kanály? Hyperexcitabilita pyramidálních neuronů je mimo jiné podporována proudy přes napěťově závislé sodíkové kanály (VGSC). Léky, které je selektivně „uklidňují“, snižují nadměrné vybíjení a patologické uvolňování glutamátu – aniž by ovlivňovaly D2 receptory.
• Co je evenamid? Kandidát na lék, který selektivně moduluje VGSC a snižuje „šum“ v excitačních okruzích. Cílem je snížit hlasitost v hipokampu tak, aby se normalizoval dopaminový systém „po proudu“. V klinické praxi je studován jako doplněk k antipsychotikům; zde je preklinická studie na zvířatech.
• Proč byl zvolen model MAM. Jedná se o neurovývojový model schizofrenie u potkanů, kde dospělí potomci konzistentně vykazují:
  1. hyperaktivní vHipp,
  2. hyperdopaminergie (více spontánně aktivních DA neuronů ve VTA),
  3. deficity v paměti a sociálním chování.
     To znamená, že model dobře reprodukuje klíčové vazby „hipokampus → dopamin → chování“.
• Hlavní otázka práce. Pokud cíleně snížíme hyperexcitabilitu hipokampu pomocí dasenamidu, bude možné:
  1. normalizovat aktivitu dopaminu ve VTA,
  2. zlepšit paměť/sociální chování,
  3. ukazují, že bodem aplikace je přesně vHipp (prostřednictvím lokálních injekcí)?
• Proč je to v praxi potřeba. Pokud tento přístup bude fungovat u lidí, mohl by doplňovat standardní léčebné režimy a lépe pokrýt negativní a kognitivní symptomy – kde je blokáda D2 tradičně „slabým místem“.

Co udělali?

• Byl použit validovaný MAM model schizofrenie: březím krysám byl 17. den injekčně podán methylazoxymethanol (MAM); dospělí potomci rekapitulují klíčové patofyziologické rysy: hyperaktivita ventrálního hipokampu → hyperdopaminergie VTA, kognitivní a sociální porucha.
• U dospělých mužů a žen byla ve VTA a vHipp zaznamenávána elektrofyziologie, testováno bylo rozpoznávání nových objektů a sociální přístup a systémové podávání dazenamidu (3 mg/kg, i.p.) bylo porovnáno s lokálními injekcemi do vHipp (1 μM).

Klíčové výsledky

• Dopamin se vrátil k normálu. Krysy MAM mají obvykle „navíc“ spontánně aktivních DA neuronů ve VTA; dazhenamid snížil tento počet na kontrolní hodnoty u obou pohlaví. Lokální injekce do vHipp měla stejný účinek, což naznačuje, že „bod aplikace“ je skutečně v hipokampu.
• Hipokampus se ochladil. U zvířat s MAM se vHipp „aktivuje“ častěji; lék snížil frekvenci aktivace pyramidálních neuronů.
• Paměť a společenské chování. Systémový daezinamid obnovil rozpoznávací paměť u mužů i žen; sociální deficity byly u mužů výrazné a po léčbě vymizely.

Proč je to důležité?

• Schizofrenie je víc než jen „pozitivní“ symptomy. Klasická antipsychotika většinou potlačují bludy/halucinace prostřednictvím blokády D2 receptorů; negativní a kognitivní symptomy často přetrvávají. Myšlenka „shora dolů“ uklidňujícího hipokampu, který „rozhýbává“ dopaminový systém, získává na popularitě již léta. Dagenamid, jako modulátor sodíkových kanálů a reduktor uvolňování glutamátu, této logice dobře odpovídá.
• Přesnost zásahu. Skutečnost, že lokální injekce do vHipp normalizuje dopamin ve VTA, je silným argumentem: lék působí na úrovni mozkových okruhů, nikoli „obecně v mozku“. To je důležitý milník pro vývoj léků, které cílí na hyperexcitabilitu hipokampu jako „horní spínač“ psychózy.

Co je to za lék a kde se v klinice prodává?

• Dagenamid je selektivní blokátor VGSC (sodíkových kanálů), který snižuje hyperexcitabilitu a abnormální uvolňování glutamátu; šetří D2 a další hlavní cíle CNS. V raných studiích jako doplněk k antipsychotikům vykazoval známky účinnosti a byl dobře snášen pacienty s nedostatečnou odpovědí/rezistencí; v současné době probíhá studie fáze III (ENIGMA-TRS). Důležité: Tento článek je preklinickou studií na hlodavcích, nikoli důkazem klinického přínosu.

Lžička realismu

• Toto je model, nikoli onemocnění u lidí: účinky na paměť/sociální chování u potkanů nejsou zárukou klinického výsledku. Jsou nutné randomizované kontrolované studie (RCT), kde primárními cílovými parametry jsou negativní a kognitivní symptomy, stejně jako dlouhodobá bezpečnost.
• V modelu byly částečně zachovány genderové rozdíly (sociální defekt byl u mužů) - v klinice jsou možné i rozdíly podle pohlaví, stádia a typu průběhu.

Co bude dál?

Výzkumníci navrhují testovat daeghenamid v provedeních zaměřených na kognitivní/negativní symptomy a validovat hypotézu hipokampu → dopaminu u lidí pomocí neurozobrazování a neurofyziologie (fMRI/MEG, EEG biomarkery hyperexcitability). Souběžně s tím selekční biomarkery: kdo „žije“ nejvíce na ose vHipp→VTA a může z takového mechanismu těžit.

Závěr

V hlodavčím modelu schizofrenie dagenamid tlumí „přehřátí“ hipokampu, které udržuje dopaminový systém „hlučný“, a zlepšuje chování. To posiluje myšlenku, že pro rozšíření účinků terapie nad rámec pozitivních symptomů je vhodné zasáhnout i vyšší úrovně receptoru, nejen D2. Nyní je čas na klinické studie.