Starý lék, nový imunitní trik: Benztropin „učí“ makrofágy ničit tuberkulózu

Vědci objevili neočekávaný antibakteriální účinek benztropinu, dlouhodobě používaného léku na symptomy Parkinsonovy choroby. Nezabíjí bakterie tuberkulózy přímo, ale přepojuje makrofágy hostitele prostřednictvím histaminu H1 receptoru, čímž snižuje schopnost bakterií přežít uvnitř buněk. U myší s aerosolizovanou tuberkulózou snížil perorální benztropin bakteriální zátěž v plicích až o 70 %; v modelu kožních abscesů způsobených salmonelami lokální injekce zmenšila velikost léze o 71 % a snížila počet bakterií přibližně o logaritmus. Práce je publikována v npj Antimicrobials and Resistance.

Pozadí

V roce 2023 zaznamenala WHO přibližně 8,2 milionu nových diagnóz a asi 1,25 milionu úmrtí – tuberkulóza je opět hlavní infekční příčinou. Zvláštní bolestí jsou lékově rezistentní formy (MDR/RR-TB), kde je léčba dlouhá, toxická a často nedostupná. To vede k prosazování strategií, které posilují imunitu hostitele, spíše než aby útočily pouze na mykobakterie.

• Co je terapie zaměřená na hostitele (HDT) pro TBC? Jde o doplňky standardního režimu, které cílí na hostitelské buňky: posilují baktericidní mechanismy makrofágů, spouštějí autofagii/okyselování fagosomů, potlačují destruktivní zánět a pomáhají opravovat plicní tkáň. Jejich výhodou je nižší riziko rezistence a účinek na několik metabolických drah najednou. Mezi kandidáty patří metformin, statiny, imatinib, vitamín D, NSAID; některé již dosáhly raných klinických studií.
• Makrofág jako „bojiště“. M. tuberculosis žije uvnitř makrofágu a blokuje okyselování fagozomů, reakci ROS a fúzi s lysozomy. Existují důkazy, že bakterie využívá histaminovou dráhu hostitele: aktivace receptoru H1 (HRH1) na makrofágech inhibuje ROS závislé na NOX2 a zpomaluje okyselování, což usnadňuje přežití Mtb (signalizace GRK2–p38MAPK). To znamená, že blokáda HRH1 je logickým cílem HDT.
• Proč byl benztropin zajímavý. Je to starý antiparkinsonikum s antimuskarinovou a antihistaminovou aktivitou; jeho profil mu umožňuje inhibovat HRH1 a zároveň již byl studován z hlediska bezpečnosti/farmakokinetiky – tj. je kandidátem na repozici. (Tyto vlastnosti jsou popsány ve farmakologických referencích.)
• Existují nějaké precedenty pro úspěšnou HDT u TBC? Existují signály, ale obraz je smíšený. Například v randomizované kontrolované studii metformin neurychlil sterilizaci sputa, ale snížil nadměrný zánět a zlepšil dynamiku rentgenového vyšetření – to znamená, že ovlivnil „kvalitu“ zotavení. Pokud jde o statiny, existují přesvědčivé preklinické důkazy (autofagie prostřednictvím AMPK-mTOR-TFEB), ale klinických důkazů je zatím málo. To nastavuje realistická očekávání: HDT není náhradou antibiotik, ale adjuvans s šancí zlepšit výsledky.
• Co zůstává nevyřešeno v HDT? Je třeba najít odpovědi na otázky týkající se dávky a podávání (je koncentrace v alveolárních makrofágech dostatečná), bezpečnosti dlouhodobých léčebných cyklů, lékových interakcí s antituberkulózními léky a správných cílových parametrů (nejen CFU, ale také obnovení plicních funkcí a snížení poškození po TBC).
• Jak tato nová práce přispívá k tomuto oboru? Přidává mechanistický a in vivo argument pro HDT řízenou HRH1: ukazuje, že farmakologická inhibice H1 v makrofágech zvyšuje acidifikaci fagosomů a omezuje růst Mtb, zatímco perorální lék snižuje bakteriální zátěž v plicích myší. To otevírá cestu pro: (1) malé klinické studie adjuvans benztropinu/jeho HRH1-selektivních analogů, (2) hledání biomarkerů odpovědi (aktivita osy HRH1 v monocytech, kyselost fagosomů), (3) pečlivé posouzení profilu vedlejších účinků s ohledem na anticholinergní účinek.

Co přesně udělali?

• Vysokokapacitní screening knihovny COVID Box (MMV) byl proveden na makrofágech infikovaných Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Mezi „zasaženými cíli“ bylo několik známých léků – a benztropin vynikal tím, že působil uvnitř buněk, ale neúčinkoval v bujónu proti Mtb (až do 100 μM), tj. jedná se o terapii zaměřenou na hostitele (HDT), která cílí na mechanismy hostitele.
• Byla potvrzena aktivita benztropinu v lidských a myších makrofágech; IC₅₀ byla ~15 μM (THP-1) a 4 μM (RAW264.7). Z hlediska dynamiky uvnitř buněk působil lék bakteriostaticky - omezil reprodukci Mtb, ale okamžitě ji „nezničil“.
• V myším modelu tuberkulózy (nízkodávková aerosolová infekce) snížila dvoutýdenní kúra benztropinu (10–20 mg/kg perorálně) počet kolonií plic (CFU); dávka 20 mg/kg vedla k přibližně 70% snížení – srovnatelné s rifampicin 10 mg/kg (≈80 %). Nebyl zjištěn žádný významný vliv na játra/slezinu; synergie s rifampicin nebyla pozorována ani v tomto modelu.
• V modelu abscesu Salmonella Typhimurium jednorázová lokální injekce benztropinu (5 mg/kg) zmenšila průměr léze o 71 % a snížila bakteriální zátěž přibližně o 1 log; klinické příznaky onemocnění byly také sníženy.

Jak to funguje

Klíčové je, že benztropin blokuje histaminový H1 receptor (HRH1) na makrofágech. U tuberkulózy histamin a HRH1, dle údajů autorů a předchozích studií, oslabují obranné mechanismy buňky. Pokud je HRH1 inhibován (benztropinem nebo klasickým antihistaminikem pyrilaminem, nebo je gen HRH1 CRISPR/siRNA vypnut), pak jsou fagosomy s Mtb více okyselené a mykobakterie hůře přežívá. Benztropin tedy nepřímo snižuje intracelulární růst Mtb – prostřednictvím hostitele, a nikoli přímým útokem na mikrob.

Proč je to důležité?

• Nová třída cílů. HDT (hostitel-targeting) přístupy mají potenciál generovat menší rezistenci než přímá antibiotika a mohou vylepšit standardní léčebné režimy, zejména u multirezistentní tuberkulózy.
• Změna polohy urychluje cestu do klinického prostředí. Benztropin je známý již od 50. let 20. století: existují pro něj farmakokinetické a bezpečnostní údaje. U myší fungovalo perorální podání v testovaných dávkách bez viditelné toxicity – to je argument „pro“ další výzkum. (Odhadovaný lidský ekvivalent může být vyšší než obvyklé dávky pro „parkinsonovské onemocnění“ – to je třeba teprve otestovat.)
• Nejen tuberkulóza. Účinek proti salmonelám v abscesu naznačuje, že modulace HRH1 může pomoci i při dalších intracelulárních bakteriálních infekcích.

Důležité detaily a omezení

• V bujónové kultuře Mtb je benztropin téměř neaktivní (až do 100 μM) - to znamená, že není náhradou antibiotik, ale kandidátem na přidání (nebo pro speciální klinické situace), a to jako HDT.
• V myším modelu nebyla pozorována synergie s rifampicinem, pravděpodobně kvůli dávce, načasování nebo orgánové specifičnosti. To nevylučuje přínos kombinací v jiných režimech, ale vyžaduje samostatný design studie.
• Cesta k pacientovi vede přes farmakologii HRH1: je nutné objasnit závislost na dávce, propustnost do plicní tkáně, profil vedlejších účinků a pravděpodobně vyvinout analogy benztropinu selektivní pro HRH1 s menší penetrací do CNS (aby se snížily anticholinergní/dopaminové účinky). Autoři již popsali první vývoj ve vztahu struktura-aktivita.

Co bude dál?

• Fáze I/IIa: bezpečnost a farmakodynamika (biomarkery aktivace makrofágů, kyselost fagosomů) u pacientů s TBC, možnosti - adjuvantní léčba ke standardní léčbě.
• Biomarkery odpovědi: exprese/funkce HRH1 v monocytech/makrofágech, dynamika intracelulární bakteriální zátěže založená na transkriptových otiscích.
• Chemie: Generování derivátů benztropinu selektivních pro HRH1 na základě pokynů autorů k analýze a rozpoznávání látek (SAR).

Zdroj: Sahile HA a kol. Léčivo proti Parkinsonově chorobě benztropin má antimikrobiální aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis, která je závislá na histaminovém receptoru 1 a je zaměřena na hostitele. npj Antimicrobials and Resistance, 4. srpna 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x