Studie ukazuje, jak HPV přeprogramovává imunitní buňky a pomáhá tak růstu rakoviny

Tým z Norris Cancer Center na Keck School of Medicine (USC) ukázal, jak lidský papilomavirus typu 16 (HPV16) pomáhá nádorům uniknout imunitnímu dohledu. Dva onkoproteiny viru, E6 a E7, způsobují, že buňky v mikroprostředí vylučují interleukin-23 (IL-23). Tento signál inhibuje T-buňky v zabíjení infikovaných a rakovinných buněk. V myším modelu blokování IL-23 významně zvýšilo účinek terapeutické vakcíny proti HPV a prodloužilo přežití ve srovnání s oběma strategiemi samostatně.

Pozadí studie

Lidský papilomavirus (HPV), zejména kmen HPV16, je hlavním hybatelem rakoviny děložního čípku a významného podílu orofaryngeálních nádorů. Preventivní vakcína Gardasil-9 spolehlivě chrání, ale pouze před infekcí, proto se aktivně vyvíjejí terapeutické vakcíny pro již nakažené a nemocné, jejichž účelem je trénovat T-buňky k rozpoznávání virových antigenů (E6/E7) a ničit nádor. Jejich klinická účinnost je stále omezená a variabilní, což nás nutí hledat příčiny „imunitní inhibice“ přímo v mikroprostředí nádoru a způsoby, jak ho obejít.

HPV-pozitivní nádory mají dobře popsané mechanismy úniku od imunitního systému: onkoproteiny E6/E7 přeprogramovávají signální dráhy hostitelských buněk, mění rovnováhu cytokinů a podporují „chladné“ mikroprostředí – s nízkou aktivitou cytotoxických T buněk a převahou supresivních populací. Dříve bylo prokázáno, že E6/E7 zvyšuje prozánětlivé, ale imunosupresivní signály (jako je IL-6) a tlumí části vrozené imunitní reakce; nová práce USC se zaměřuje na roli IL-23 jako klíčového spojení, jehož prostřednictvím E6/E7 „přeprogramuje“ okolní buňky a oslabuje tlak T buněk na nádor. Právě tento okruh „E6/E7 → ↑IL-23 → inhibice T buněk“ může vysvětlovat, proč terapeutické vakcíny nefungují na plný potenciál.

Prakticky důležitý detail: osa IL-23 je již dostupná jako lék. Monoklonální protilátky proti podjednotce p19 IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) a proti p40 (ustekinumab, IL-12/23) se již dlouho používají u psoriázy a dalších imunozánětlivých onemocnění, mají jasné dávkovací režimy a bezpečnostní profil. To vytváří „zkratku“ k testování kombinovaných strategií v onkologii: terapeutická vakcína proti HPV + blokáda IL-23 k odstranění lokální imunitní brzdy v nádoru.

Z klinického hlediska je další krok zřejmý: potvrdit u lidí, že inhibice IL-23 skutečně „uvolňuje ruce“ vakcínou indukovaným T buňkám a zlepšuje kontrolu nádorů asociovaných s HPV (děložní čípek, orofarynx). Autoři USC na takový plán výslovně poukazují a zdůrazňují, že předběžné výsledky byly získány v buněčných systémech a u myší; proto jsou zapotřebí studie v rané fázi s inkluzními biomarkery (hladiny IL-23, signatury E6/E7) a dobře promyšlenými koncovými body (infiltrace T buněk, klinická odpověď, přežití). V širší perspektivě může být osa IL-23 relevantní i pro podskupinu nádorů jiných než HPV, kde je tento cytokin zvýšený, ale to bude vyžadovat samostatnou validaci.

Proč je to důležité?

HPV16 je hlavním karcinogenním kmenem viru: je zodpovědný za více než polovinu případů rakoviny děložního čípku a asi 90 % nádorů hrdla spojených s HPV. Preventivní očkování Gardasil-9 poskytuje vynikající ochranu - ale pouze před infekcí. Proto se ve světě aktivně testují terapeutické vakcíny (pro již nakažené a nemocné), jejichž účelem je trénovat T-buňky k rozpoznávání proteinů E6/E7 a útoku na nádor. Jejich účinnost je stále nerovnoměrná - nová studie vysvětluje jeden z důvodů a navrhuje kombinaci: vakcína + blokátor IL-23.

Jak to funguje (mechanismus ve třech krocích)

1. Virové proteiny E6/E7 → uvolňování IL-23. Nádor a okolní buňky jsou „přeprogramovány“ do prozánětlivého, ale imunosupresivního režimu.
2. IL-23 → inhibice T-lymfocytů. T-lymfocyty proliferují a hůře cytotoxicky reagují – nádor roste.
3. Blokáda IL-23 → „volná hra“ vakcíny. Protilátky proti IL-23 obnovují funkčnost T buněk; u myší je kombinace s vakcínou silnější než kterákoli z metod samostatně.

Co přesně bylo ukázáno

Vědci implantovali nádory HPV16 do myší a podali jim terapeutickou vakcínu, která indukovala specializované T buňky proti virovým antigenům. Ve zkumavce přidání IL-23 snížilo schopnost těchto T buněk dělit se a zabíjet svůj cíl. V živých modelech neutralizace IL-23 zvýšila počet zabíječských T buněk v nádoru; kombinace s vakcínou vyvolala silnější imunitní odpověď a delší přežití než kterýkoli z těchto přístupů samostatně. Souběžně vědci sledovali, jak přesně E6/E7 zvyšuje hladinu IL-23, analýzou RNA a chromatinu.

Překlad do klinického jazyka

Dobrá zpráva: Inhibitory IL-23 jsou již schváleny FDA (pro lupénku atd.), což urychluje cestu ke klinickým studiím v onkologii - v kombinaci s terapeutickými vakcínami proti HPV. Logika je jednoduchá: vakcína vytváří „zostřené“ T buňky a anti-IL-23 brání nádoru v jejich vypnutí. Autoři již vyvíjejí vlastní kandidátní vakcínu a plánují testování této kombinace.

Kontext a hranice

Toto je preklinická fáze: buněčné systémy a myši. Před lidmi existují kroky k bezpečnosti a designu studie (dávky, výběr pacientů, biomarkery pro zařazení). Nezávislé zprávy však zdůrazňují: mechanismus IL-23 jako „brzdy“ T buněk v nádorech HPV vypadá přesvědčivě a kombinovaná strategie je rozumná.

Pro koho je to obzvláště relevantní?

• Pacienti s rakovinou děložního čípku a orofaryngu asociovanou s HPV, kde je exprimována signální dráha E6/E7 → IL-23.
• Ti, kteří se účastní nebo plánují účastnit terapeutických studií vakcín proti HPV (další vlnou mohou být kombinace s anti-IL-23).
• Potenciálně - některé nádory jiné než HPV (např. některé nádory močového měchýře nebo varlat), kde je IL-23 zvýšený, ale to je třeba teprve otestovat.

Co bude důležité v budoucím výzkumu

• Design klinické studie: výběr cílových parametrů (infiltrace T-buněk, virová clearance, nádorová odpověď), vakcinační režimy → anti-IL-23 nebo naopak.
• Selekční biomarkery: hladiny IL-23, exprese E6/E7, transkripční signatury horkých/studených nádorů.
• Kombinace širší než vakcíny: anti-PD-1/PD-L1, lokální adjuvancia, radioterapie – jak správně kombinovat synergie.
• Rizika imunosuprese: kontrola infekcí a exacerbací spojených s dlouhodobým užíváním inhibitorů IL-23.

Stručně řečeno: co si vzít s sebou

• HPV16 „převychovává“ nádorové mikroprostředí prostřednictvím IL-23 a vypíná tak protinádorové T buňky.
• Blokáda IL-23 u myší zvyšuje účinek terapeutické vakcíny proti HPV a prodlužuje přežití.
• Objevuje se rychlá cesta ke klinické praxi: inhibitory IL-23 jsou již na trhu (v jiných indikacích).
• Dalším krokem jsou kombinované klinické studie na lidech.

Zdroj: Tisková zpráva Lékařské fakulty Keckovy univerzity v Jižní Karolíně (19. srpna 2025).