Ciclosporin

Cyklosporin - neutrální, lipofilní, cyklické endecapeptide poprvé izolován v roce 1970 z dvou druhů houby Tolypocladium inflatum a Cylindrocarpon lucidum ve vývoji nových antimykotických léčiv.

[1], [2], [3], [4]

Indikace Ciclosporin

Doporučeno pro použití s neúčinností jiných BPA.

Nevýhody léku:

• vysoká frekvence nežádoucích účinků;
• potřeba častého laboratorního sledování během léčby;
• vysoká frekvence nežádoucích interakcí léků.

[5]

Farmakodynamika

Cyklosporin, vzhledem k jeho lipofilní vlastnosti, je schopna difúze do cytoplazmy přes buněčnou membránu, kde se váže na specifický protein 17kD (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), s názvem „cyklofiliny.“ Tato rodina enzymů (které jsou také známé jako rotamasy) hraje důležitou roli při realizaci funkční aktivity mnoha buněk. Cyklofiliny přítomnost nejen v lymfocytech, ale také v různých buněk, non-imunitní aktivity, umožňuje vysvětlit některé toxický vliv léku, ale žádný zvláštní důvod pro účinek syntézy cyklosporin cytokinů. Navíc, cyklosporin vliv na funkční aktivitu několika jaderných proteinů (NF-AT, AP-3, NF-kV) zapojených do regulace transkripce genů cytokinů. Cyklosporin se váže na katalytické podjednotky serin / threonin fosfatázy (kalcineurinu), který slouží jako Ca a kalmodullinzavisimy komplexu.

Hlavními cílovými buňkami pro cyklosporin - T CD4 (pomocné) lymfocyty, aktivace, která je základem vývoj imunitní odpovědi. V této vysoké účinnosti a nízké toxicity cyklosporinu určuje jeho schopnost selektivně blokovat časné kroky aktivace T-buněk, závislým na vápníku zprostředkovaného TCR-komplexu, a tím přerušit aktivaci procesu přenosu signálu, aniž by to ovlivnilo pozdější stádia diferenciace buněk. Cyklosporin selektivně inhibuje expresi genů (c-myc, SRS), podílí na aktivaci T-lymfocytů počátku a transkripcí mRNA určitých cytokinů, včetně IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Důležité body aplikace cyklosporinu - částečné blokování exprese membránových receptorů IL-2 na T lymfocytech. To vše vede k pomalejšímu proliferaci CD4 T-lymfocytů zprostředkované parakrinní a autokrinních účinky těchto cytokinů. Inhibice syntézy cytokinů aktivovanými C04 T-lymfocyty, v pořadí, vede k potlačení tsitokinzavisimoy proliferaci cytotoxických T-lymfocytů a vykazuje nepřímé účinky na funkční aktivity jiných buněk imunitního systému hostitele k provádění své funkční aktivity: B-lymfocytů, mononukleárních fagocytů a další antigen prezentující buňky (APC), žírné buňky, eosinofily. Přirozené zabíječské buňky. Kromě toho existuje důkaz schopnosti cyklosporinu přímo inhibovat aktivaci B lymfocytů, inhibuje chemotaxi mononukleárních fagocytů, TNF-a syntézy, v menším rozsahu IL-1 a inhibici exprese třídy II MHC na membránových antigenů APC. Ta je pravděpodobně z velké části v důsledku působení cyklosporinu na syntézu IFN-y, IL-4 a název než přímé působení léku na buněčné membráně.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetika

Hlavní farmakokinetické parametry cyklosporinu u lidí.

• Doba potřebná k dosažení maximální koncentrace je 2 až 4 hodiny.
• Perorální biologická dostupnost - 10-57%.
• Vazba na plazmatické proteiny - více než 90%.
• Vazba na erytrocyty - asi 80%.
• Stupeň metabolismu je asi 99%.
• Poločas eliminace je 10-27 hodin.
• Hlavní cestou vylučování je žluč.

V souvislosti s variabilitou absorpce se doporučuje monitorovat koncentraci cyklosporinu v séru (nebo celé krvi) metodou radioimunoanalýzy.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dávkování a aplikace

Léčivý cyklosporin by neměl být předepisován pacientům s poruchou funkce ledvin, těžkou arteriální hypertenzí, infekčními onemocněními a maligními novotvary.

Před začátkem léčby provádějte podrobné klinické a laboratorní vyšetření: stanovení aktivity jaterních enzymů, koncentrace bilirubin, draslíku a hořčíku, kyseliny močové, lipidového profilu v séru, celkové analýzy moči.

Začněte léčbu dávkou léčiva nejvýše 3 mg / kg denně ve dvou krocích.

Zvyšte dávku na optimální hodnotu 0,5-1,0 mg / kg za den, v závislosti na účinnosti (hodnocené po 6-12 týdnech) a snášenlivosti. Maximální dávka by neměla překročit 5 mg / kg denně.

Vyhodnoťte krevní tlak a hladinu kreatininu v séru (stanovte základní hodnotu nejméně dvěma stanoveními před léčbou) každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté každé 4 týdny.

Při zvýšení hladiny kreatininu o více než 30% snížíte dávku léku o 0,5-1,0 mg / kg na den po dobu jednoho měsíce.

Při poklesu hladin kreatinu o 30% pokračujte v léčbě cyklosporinem. Pokud se udržuje koncentrace kreatininu o 30%, přerušte léčbu. Pokud je obsah kreatininu snížen o 10% ve srovnání s bazální hladinou, pokračujte v léčbě.

Vyvarujte se kombinace s léky, které ovlivňují koncentraci cyklosporinu v krvi.

[25], [26], [27], [28], [29]

Používejte Ciclosporin během těhotenství

Cyklosporin se nedoporučuje užívat během těhotenství a během laktace.

Kontraindikace

Cyklosporin je kontraindikován v přítomnosti přecitlivělosti, rakoviny, infekčních onemocnění, poruchy fungování orgánů, jako jsou ledviny a játra, hypertenze, zvýšených hladin kyseliny močové a draslíku v krvi v průběhu těhotenství a kojení.

[18], [19], [20], [21], [22]

Vedlejší efekty Ciclosporin

Ve srovnání s jinými imunosupresivními léky cyklosporin zpravidla způsobuje méně okamžitých a vzdálených vedlejších účinků, především ve vztahu k vývoji infekčních komplikací a maligních novotvarů. Současně je na pozadí léčby cyklosporinem pozorován vývoj některých specifických komplikací, z nichž nejzávažnější je poškození ledvin.

• Kardiovaskulární: arteriální hypertenze.
• CNS: bolesti hlavy, závratě, nespavost, deprese, migrény, úzkost, zhoršená schopnost koncentrace atd.
• Dermatologické: hirsutismus, hypertrichóza, purpura, pigmentace poruchy, angioneurotický edém, celulitida, dermatitida, suchá kůže, ekzém, folikulitida, svědění, kopřivka, zničení nehtu.
• Endokrinní / metabolické: hypertriglyceridémie, nepravidelná menstruace, bolest prsů, hypertyreóza, návaly horka, hyperkalemie, hyperurikemie, hypoglykemie, zvýšené / snížené libido.
• Gastrointestinální trakt: nevolnost, průjem, gingivální hyperplasie, bolest břicha, poruchy trávení; zácpa, sucho v ústech, dysfagie, ezofagitida, žaludeční vřed, gastritida, gastroenteritida.
• Renální: dysfunkce / nefropatie, zvýšení kreatininu o více než 50%.
• Plicní: infekce horních cest dýchacích, kašel, dušnost, sinusitida, bronchospazmus, hemoptýza.
• Genitourinární: leukorea, nokturie, polyurie.
• Hematologické: anémie, leukopenie.
• Neuromuskulární: parestézie, třes, křeče dolních končetin, artralgie, zlomeniny kostí, myalgie, neuropatie, ztuhlost, slabost.
• Oční: zhoršení zraku, katarakta, konjunktivitida, bolest v očích.
• Infekce.

[23], [24],

Předávkovat

Symptomy předávkování cyklosporinu se shodují s vedlejšími účinky.

[30], [31], [32], [33]