Lupus erythematodes a lupusová nefritida - Příznaky

Příznaky lupusové nefritidy jsou polymorfní a skládají se z kombinace různých příznaků, z nichž některé jsou specifické pro systémový lupus erythematodes.

• Zvýšená tělesná teplota (od subfebrilní až po vysokou horečku).
• Kožní léze: nejčastější jsou erytém obličeje ve tvaru „motýla“, diskoidní vyrážky, možné jsou však i erytematózní vyrážky v jiných lokalizacích, stejně jako vzácnější typy kožních lézí (kopřivkové, hemoragické, papulonekrotické vyrážky, retikulární nebo dendritické livedo s ulcerací).

• Poškození kloubů je nejčastěji reprezentováno polyartralgií a artrózou malých kloubů rukou, vzácně doprovázeno deformací kloubů.
• Polyserozitida (pleuritida, perikarditida).
• Periferní vaskulitida: kapilární onemocnění konečků prstů, méně často dlaní a chodidel, cheilitida (vaskulitida kolem červeného okraje rtů), enantém ústní sliznice.
• Poškození plic: fibrotizující alveolitida, diskoidní atelektáza, vysoká poloha bránice, vedoucí k rozvoji restriktivního respiračního selhání.
• Léze CNS: lupus cerebrovasculitida, nejčastěji se projevující intenzivními bolestmi hlavy, záchvaty, duševními poruchami. Mezi vzácné léze nervového systému patří transverzální myelitida, která má nepříznivou prognostickou hodnotu.
• Poškození srdce: častěji se rozvíjí myokarditida, méně často Libman-Sachsova endokarditida; možné je i poškození koronárních cév.
• Poškození ledvin: glomerulonefritida různé závažnosti.
• Trofické poruchy: rychlý úbytek hmotnosti, alopecie, poškození nehtů.
• Lymfadenopatie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfologie lupus erythematodes a lupus nefritidy

Morfologický obraz lupusové nefritidy se vyznačuje významným polymorfismem. Spolu s histologickými změnami charakteristickými pro glomerulonefritidu obecně (proliferace glomerulárních buněk, expanze mesangia, změny bazálních membrán kapilár, poškození tubulů a intersticia) se zaznamenávají specifické (i když ne patognomonické) morfologické příznaky lupusové nefritidy: fibrinoidní nekróza kapilárních kliček, patologické změny buněčných jader (karyorrhexe a karyopyknóza), ostré fokální ztluštění bazálních membrán glomerulárních kapilár ve formě „drátěných smyček“, hyalinních trombů, hematoxylinových tělísek.

Imunohistochemické vyšetření odhaluje depozita IgG v glomerulech, často v kombinaci s IgM a IgA, dále C3 složku komplementu a fibrin. Elektronovo-mikroskopické vyšetření odhaluje depozita imunitních komplexů různé lokalizace: subendoteliální, subepiteliální, intramembranózní a mesangiální. Patognomickým znakem lupusové nefritidy jsou intraendoteliální virové inkluze v glomerulárních kapilárách, připomínající paramyxoviry.

V 50 % případů se kromě glomerulárních změn pozorují i tubulointersticiální změny (ve formě dystrofie a atrofie tubulárního epitelu, infiltrace intersticia mononukleárními buňkami, ložisek sklerózy). Závažnost tubulointersticiálních změn zpravidla odpovídá závažnosti glomerulární léze; izolovaná tubulointersticiální léze se vyskytuje extrémně vzácně. U 20–25 % pacientů je zjištěno poškození malých ledvinových cév.

Klinické varianty lupusové nefritidy

Moderní klinickou klasifikaci lupusové nefritidy navrhla I. E. Tareeva (1976). V závislosti na závažnosti symptomů lupusové nefritidy, povaze průběhu a prognóze lze rozlišit několik variant lupusové nefritidy, které vyžadují různé terapeutické přístupy.

• Aktivní nefritida.
  • Rychle progredující lupusová nefritida.
  • Pomalu progredující lupusová nefritida:
    • s nefrotickým syndromem;
    • s výrazným močovým syndromem.
• Neaktivní nefritida s minimálním močovým syndromem nebo subklinickou proteinurií.
• Příznaky lupusové nefritidy závisí na její morfologické variantě.
• Rychle progredující lupusová nefritida se vyvíjí u 10–15 % pacientů.
  • Klinický obraz odpovídá klasické subakutní maligní glomerulonefritidě a je charakterizován rychlým nárůstem selhání ledvin způsobeného aktivitou renálního procesu, dále nefrotickým syndromem, erytrocyturií a arteriální hypertenzí, převážně těžkou.
  • Charakteristickým rysem rychle progresivní lupusové nefritidy je častý (u více než 30 % pacientů) rozvoj DIC syndromu, klinicky projevujícího se krvácením (kožní hemoragický syndrom, nosní, děložní, gastrointestinální krvácení) a trombózou a charakterizovaného laboratorními příznaky, jako je výskyt nebo zvýšení trombocytopenie, anémie, snížený obsah fibrinogenu v krvi a zvýšení koncentrace produktů degradace fibrinu v krvi.
  • Rychle postupující lupusová nefritida je často kombinována s poškozením srdce a centrálního nervového systému.
  • Morfologicky tato varianta nejčastěji odpovídá difuzní proliferativní lupusové nefritidě (třída IV), často s půlměsíci.
  • Izolace této formy onemocnění je způsobena závažnou prognózou, podobností klinického obrazu s jinými rychle progredujícími nefritidami a nutností použití nejaktivnější terapie.
• Aktivní lupusová nefritida s nefrotickým syndromem se vyvíjí u 30–40 % pacientů.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lupusová nefritida

Lupusová nefritida je jednou z nejčastějších příčin nefrotického syndromu u mladých žen. Mezi zvláštnosti lupusového nefrotického syndromu patří vzácnost velmi vysoké proteinurie (jaká je pozorována například u renální amyloidózy) a v důsledku toho menší závažnost hypoproteinémie a hypoalbuminémie, častá kombinace s arteriální hypertenzí a hematurií, menší sklon k relapsu než u chronické glomerulonefritidy. Většina pacientů má hypergamaglobulinémii, někdy výraznou, a na rozdíl od pacientů s jinými etiologiemi nefrotického syndromu mírně zvýšené hladiny α2- _globulinů a cholesterolu. Morfologické vyšetření obvykle odhalí difúzní nebo fokální proliferativní lupusovou nefritidu, méně často membranózní (třídy III, IV a V).

• Aktivní lupusová nefritida s výrazným močovým syndromem, charakterizovaná proteinurií od 0,5 do 3 g/den, erytrocyturií,
  leukocyturií, je pozorována u přibližně 30 % pacientů.
  • Hematurie je důležitým kritériem pro aktivitu lupusové nefritidy. Většina pacientů má těžkou a přetrvávající mikrohematurii, obvykle kombinovanou s proteinurií, a ve 2–5 % případů je zaznamenána makrohematurie. Izolovaná hematurie (hematurická nefritida) je pozorována vzácně.
  • Leukocyturie může být důsledkem jak samotného lupusového procesu v ledvinách, tak i přidání sekundární infekce močových cest. Pro rozlišení těchto procesů (pro rozhodnutí o včasném zahájení antibakteriální terapie) je vhodné vyšetřit leukocytární vzorec močového sedimentu: v případě exacerbace lupusové nefritidy je detekována lymfocyturie (lymfocyty více než 20 %) a v případě sekundární infekce v močovém sedimentu převažují neutrofily (více než 80 %).
  • Arteriální hypertenze je pozorována u více než 50 % pacientů s touto formou lupusové nefritidy.
  • Morfologický obraz je stejně často reprezentován proliferativní lupusovou nefritidou a mesangiálními formami onemocnění (třídy II, III, IV).
  • Pokud u pacientů s rychle progredující lupusovou nefritidou a aktivní lupusovou nefritidou s nefrotickým syndromem dominují v klinickém obrazu známky poškození ledvin, pak u pacientů s těžkým močovým syndromem se do popředí dostávají extrarenální léze (kůže, klouby, serózní membrány, plíce).
• Lupusová nefritida s minimálním močovým syndromem je charakterizována proteinurií nižší než 0,5 g/den (subklinická proteinurie) bez leukocyturie a především bez erytrocyturie. Onemocnění probíhá s normální funkcí ledvin a bez arteriální hypertenze. Identifikace tohoto typu nefritidy je důležitá pro volbu terapie; intenzita léčby je určena postižením jiných orgánů. Morfologické změny odpovídají třídě I nebo II, i když jsou někdy doprovázeny tubulointersticiálními a fibroplastickými složkami.

Klinické příznaky lupusové nefritidy, jako je selhání ledvin a arteriální hypertenze, mají závažný prognostický význam.

• Selhání ledvin je hlavním příznakem rychle progredující lupusové nefritidy. Pro diagnózu je důležitá rychlost nárůstu koncentrace kreatininu v krvi: zdvojnásobení obsahu kreatininu za méně než 3 měsíce slouží jako kritérium pro rychlou progresi. Malá část pacientů s lupusovou nefritidou (5-10 %) má akutní selhání ledvin, které kromě vysoké aktivity nefritidy může být způsobeno DIC syndromem, trombotickou mikroangiopatií intrarenálních cév při antifosfolipidovém syndromu (viz „Poškození ledvin při antifosfolipidovém syndromu“), sekundární infekcí a poškozením ledvin vyvolaným léky v důsledku antibakteriální terapie. Na rozdíl od Brightovy nefritidy u pacientů se systémovým lupus erythematodes rozvoj selhání ledvin neznamená absenci aktivity onemocnění ani za přítomnosti klinických příznaků urémie, a proto někteří pacienti musí pokračovat v imunosupresivní terapii i po zahájení hemodialýzy.
• Arteriální hypertenze se vyskytuje v průměru u 60–70 % pacientů s lupusovou nefritidou. Výskyt arteriální hypertenze a hemodynamika úzce souvisí se stupněm aktivity nefritidy (arteriální hypertenze je tedy pozorována u 93 % pacientů s rychle progredující nefritidou a u 39 % s inaktivní nefritidou). Škodlivý účinek arteriální hypertenze na ledviny, srdce, mozek a cévy u systémového lupus erythematodes je zhoršen autoimunitním poškozením těchto cílových orgánů. Arteriální hypertenze zhoršuje celkové a renální přežití, zvyšuje riziko úmrtí na kardiovaskulární komplikace a rozvoj chronického selhání ledvin. Normalizace arteriálního tlaku po dosažení remise lupusové nefritidy také potvrzuje vztah mezi arteriální hypertenzí u lupusové nefritidy a závažností aktivity procesu. Nefroskleróza ovlivňuje arteriální tlak pouze v případech, kdy dosáhne významné závažnosti. U středně těžké aktivity lupusové nefritidy a systémového lupus erythematodes obecně hraje antifosfolipidový syndrom zvláštní roli jako příčina arteriální hypertenze. Riziko vzniku „steroidní“ arteriální hypertenze u pacientů se systémovým lupus erythematodes je 8–10 % a v případě poškození ledvin až 20 %. Pro rozvoj „steroidní“ arteriální hypertenze je důležitá nejen dávka, ale i délka léčby glukokortikoidy.

Klasifikace lupus erythematodes a lupus nefritidy

V závislosti na povaze nástupu, rychlosti progrese lupus erythematodes a lupus nefritidy a polysyndromické povaze procesu se rozlišuje akutní, subakutní a chronický průběh systémového lupus erythematodes (klasifikace dle V. A. Nasonovové, 1972).

• V akutních případech začíná onemocnění náhle vysokou horečkou, polyartritidou, serozitidou, kožními vyrážkami. Již na začátku onemocnění nebo v následujících měsících se projevují známky poškození životně důležitých orgánů, zejména ledvin a centrálního nervového systému.
• V nejčastějším, subakutním průběhu se onemocnění vyvíjí pomaleji, ve vlnách. Visceritida se neobjevuje současně s poškozením kůže, kloubů a serózních membrán. Polysyndromický charakter charakteristický pro systémový lupus erythematodes se vyvíjí během 2-3 let.
• Chronický průběh onemocnění se projevuje po dlouhou dobu relapsy různých syndromů: kloubního, Raynaudovy, Werlhofovy; viscerální léze se vyvíjejí pozdě.

Lupusová nefritida je nejzávažnější orgánovou lézí u systémového lupus erythematodes, která se vyskytuje u 60 % dospělých pacientů a 80 % dětí. Lupusová nefritida je však časným příznakem lupusu, spolu s artralgií, lézemi kůže a serózních membrán, pouze u 25 % pacientů a u pacientů s nástupem onemocnění nad 50 let - méně než 5 %. Výskyt lupusové nefritidy závisí na povaze průběhu a aktivitě onemocnění: nejčastěji jsou ledviny postiženy v akutních a subakutních případech a mnohem méně často v chronických případech. Lupusová nefritida se zpravidla vyvíjí v prvních letech po nástupu systémového lupus erythematodes, s vysokou imunologickou aktivitou, během jedné z exacerbací onemocnění. Ve vzácných případech je toto poškození ledvin prvním příznakem lupusové nefritidy, který předchází jejím extrarenálním projevům („nefritická“ maska systémového lupus erythematodes, obvykle doprovázená nefrotickým syndromem, který se u některých pacientů může opakovat několik let před rozvojem systémových projevů nebo známek imunologické aktivity onemocnění). Nejakutnější a nejaktivnější formy nefritidy se vyvíjejí hlavně u mladých pacientů; u starších lidí je častěji detekován klidnější průběh lupusové nefritidy i systémového lupus erythematodes. S prodlužující se dobou trvání onemocnění se zvyšuje výskyt lupusové nefritidy.

Příznaky lupusové nefritidy jsou extrémně rozmanité: od přetrvávající minimální proteinurie, která neovlivňuje pohodu pacientů a prakticky neovlivňuje prognózu onemocnění, až po těžkou subakutní (rychle progredující) nefritidu s edémy, anasarkou, arteriální hypertenzí a selháním ledvin. U 75 % pacientů se poškození ledvin vyvíjí na pozadí plnohodnotného klinického obrazu onemocnění nebo za přítomnosti 1 nebo 2 příznaků (obvykle artralgie, erytém nebo polyserozitida). V takových případech někdy právě přidání příznaků poškození ledvin umožňuje stanovit správnou diagnózu, a to i přes absenci jakýchkoli příznaků charakteristických pouze pro lupusovou nefropatii.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Morfologická klasifikace lupus erythematodes a lupus nefritidy

Podle morfologické klasifikace domácích autorů se rozlišují následující formy lupusové nefritidy.

• Fokální lupusová proliferativní nefritida.
• Difúzní proliferativní lupusová nefritida.
• Membránový.
• Mesangioproliferativní.
• Mesangiokapilára.
• Vláknitý plast.

Morfologická klasifikace lupusové nefritidy, navržená WHO v roce 1982 a schválená v roce 2004 Mezinárodní nefrologickou společností, která ji doplnila a objasnila, zahrnuje 6 tříd změn.

• Třída I - minimální mesangiální lupusová nefritida: při světelné mikroskopii se glomeruly jeví normálně a při imunofluorescenční mikroskopii jsou v mesangiu detekovány imunitní depozita.
• Třída II - mesangioproliferativní lupusová nefritida: světelná mikroskopie odhaluje různé stupně mesangiální hypercelularity nebo expanze mesangiální matrix.
• Třída III - fokální lupusová nefritida: světelná mikroskopie odhaluje aktivní nebo neaktivní segmentální (postiženo méně než 50 % cévního svazku) nebo globální (postiženo více než 50 % cévního svazku) endokapilární nebo extrakapilární glomerulonefritidu, postihující i mesangium, v méně než 50 % glomerulů.
• Třída IV – difúzní lupusová nefritida: světelná mikroskopie odhalí segmentální nebo globální endokapilární nebo extrakapilární glomerulonefritidu ve více než 50 % glomerulů, včetně nekrotizujících změn a postižení mesangií. U této formy se obvykle nacházejí subendoteliální depozita.
• Třída V - membranózní lupusová nefritida je charakterizována přítomností subepiteliálních imunitních depozit detekovaných imunofluorescencí nebo elektronovou mikroskopií a významným ztluštěním stěny glomerulární kapilární.
• Třída VI - sklerotizující lupusová nefritida, při které je více než 90 % glomerulů kompletně sklerotizováno.

Při porovnání posledních dvou klasifikací lze odhalit jejich podobnost: třída II podle klasifikace WHO se blíží mesangioproliferativní glomerulonefritidě podle klasifikace V. V. Serova, třída V podle klasifikace WHO zcela odpovídá membranózní nefritidě v domácí klasifikaci, třída VI - fibroplastické, avšak třídy III a IV podle klasifikace WHO jsou širšími pojmy než fokální a difúzní lupusová nefritida podle klasifikace V. V. Serova, protože zahrnují kromě fokální a difúzní proliferativní lupusové nefritidy i řadu případů mesangioproliferativní a mesangiokapilární glomerulonefritidy podle domácí klasifikace. Morfologický typ onemocnění je základem pro výběr optimální terapie lupusové nefritidy.