Myasthenic Lambert-Eaton syndrom: příčiny, příznaky, diagnóza, léčba

Myastenický Lambert-Eatonův syndrom je charakterizován tím, svalovou slabostí a únava při námaze, které jsou nejvýraznější v proximální dolních končetin a trupu a někdy doprovázel bolest svalů. Zapojení horních končetin a vnějších svalů očí v myastenickém syndromu Lambert-Eaton je pozorováno méně často než u myasthenia gravis.

Pacienti s myastenickým syndromem Lambert-Eaton mohou být obzvlášť obtížní se zvednout z posezení nebo ležení. Nicméně krátkodobé maximální možné dobrovolné napětí svalů dočasně zlepšuje jejich funkci. Ačkoli závažná respirační svalová slabost s myastenického Lambert-Eaton syndrom je vzácný, rozpoznání této komplikace, který je někdy hlavním projevem syndromu, může zachránit život pacienta. Většina pacientů s myastenický syndrom Lambert-Eaton vyvíjí autonomní dysfunkce, která se projevuje pokles v slinění, pocení, ztráta reakce žáků na světlo, ortostatickou hypotenzi a impotenci. Většina pacientů s oslabeným nebo poklesne hlubokých šlachových reflexů, ale oni mohou stručně vrátit k normálu po krátkém maximálním svalovým napětím, na šlachy bodl do způsobuje reflex.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Co způsobuje myasthenický syndrom Lambert-Eaton?

Myasthenický syndrom Lambert-Eaton se často vyskytuje u mužů než u žen. Přibližně dvě třetiny pacientů, zejména mužů starších 40 let, se vyskytuje myasthenický syndrom Lambert-Eaton proti malignímu novotvaru. Přibližně 80% z malobuněčného karcinomu plic se zjistí, projevy, které mohou být patrné v době diagnózy myastenický syndrom Lambert-Eaton, ale někdy se projeví až po několika letech. Méně častěji vzniká myastenický syndrom Lambert-Eaton ze spojení s maligními novotvary.

Patogeneze myasthenického syndromu Lambert-Eaton

Experimentální údaje ukazují, že k porušení nervosvalového přenosu a svalová slabost s myastenického Lambert-Eatonův syndrom spojený se snížením uvolňování acetylcholinu z motorových vláken zakončení. Předpokládá se, že patologický proces začíná autoimunitních mechanismů, především proti potenciálu závislé vápníkové kanály nebo asociované proteiny, které modifikují membrány morfologii, počet vápníkových kanálů nebo proudu vápníku prostřednictvím těchto kanálů.

Předpoklad roli imunitních mechanismů v patogenezi myastenický syndrom Lambert-Eaton byl původně vyroben na základě klinických pozorování. To byl posílen častá kombinace myastenického Lambert-Eaton syndrom, autoimunitní onemocnění (u pacientů, kteří trpí zhoubnými nádory), nebo významu imunitních mechanismů v patogenezi paraneoplastické syndromy (u pacientů s maligními nádory). První přímý důkaz, že je důležité imunitních mechanismů byla získána pasivním transferem fyziologického nedostatku charakteristice myastenického syndromu Lambert-Eaton od IgG. Po injekci myším IgG, získané od pacienta s myastenického Lambert-Eaton syndrom, došlo ke snížení uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení, podobný tomu, který detekuje mezižeberní svaloviny biopsiích pacientů s myastenického Lambert-Eaton syndrom. Patofyziologické účinek pasivní přenos byl pozorován i v případě, kdy je uvolňování acetylcholinu způsobené elektrickou stimulací a draslíku indukovaných depolarizací. Vzhledem k tomu, byly identifikovány postsynaptické změny, účinek se připisuje v důsledku dysfunkce presynaptických motorových zakončení.

Po pasivní přenos myastenický Lambert-Eatonův syndrom s použitím IgG extracelulární změny koncentrace vápníku může zvýšit uvolňování acetylcholinu z motorových vláken zakončení na normální úroveň. To naznačuje, že IgG přeruší průchod vápníku přes specifické potenciálně závislé vápníkové kanály v presynaptické membráně. Protože tyto kanály jsou jedním z hlavních částic, není překvapující, že pro elektronovou mikroskopii s detekovanou vymrazováním zlomeniny změny morfologie částic jádra na svorkách nervových vláken u pacientů myastenický Lambert-Eatonův syndrom a také u myší pasivně přenese onemocnění s použitím IgG . To může sloužit jako důkaz, že napětí v závislosti na vápníkové kanály jsou cílem imunitního útoku, myastenický syndrom Lambert-Eaton. Další studie potvrdily, že IgG na myastenického Lambert-Eaton syndrom, snížení počtu jádrových částic antigenní modulace. Specifické myastenický Lambert-Eatonův syndrom IgG mohou také narušit uvolňování neurotransmiterů sympatické nebo parasympatické zakončení ovlivňující provoz jednoho nebo více subtypů napěťově závislý kalciových kanálů.

V in vitro prokázaly, že specifické protilátky myastenické syndrom Lambert-Eaton narušují funkci vápníkových kanálků v buňkách rakoviny malých plicních buněk, což potvrzuje spojení mezi přítomností protilátek proti vápníkových kanálů a myastenického Lambert-Eatonův syndrom vyvolané NSCLC. Potenciální závislé vápníkové kanály, které ovlivňují uvolňování acetylcholinu presynaptických zakončení savců patří především na P- a Q-typu. Proto, i když IgG na myastenického Lambert-Eaton syndrom, který je schopen reagovat s různými typy kalciových kanálů v buňkách rakoviny malých plicních buněk, poruchy uvolňování vápníku v presynaptických motorových zakončení myastenický Lambert-Eaton syndrom, pravděpodobně v důsledku jejich reakcí s typ P-kanálu.

Použití metody imunoprecipitace s extraktem z lidského mozečku ligandu a kanály P a Q-typu, isotopem 1125 (omega-conotoxin MVIIC) v 66 z 72 vzorků séra získaných od pacientů s myastenického Lambert-Eaton syndrom, identifikovanými protilátkami k napěťové zavivimym vápníkové kanály, zatímco protilátky proti N-kanálů typu byly nalezeny v pouze 24 z 72 případů (33%). Protilátky k potenciálu závislé kalciových kanálů P a Q-typu detekovaného ve velké většině pacientů s myastenického Lambert-Eatonův syndrom a zřejmě zprostředkovává narušení nervosvalového přenosu. Nicméně, výsledky získané imunoprecipitací se značenými extrakty, a lze interpretovat tak, že cíl autoimunitní reakce v myastenický Lambert-Eatonův syndrom proteiny jsou pevně spojeny, i když samy nejsou kalciových kanálů. Chcete-li odmítnout tento předpoklad, že by bylo prokázat schopnost protilátek reagovat se specifickými proteinových složek vápníkových kanálů, a která byla provedena. Protilátky na jeden nebo oba syntetické peptidy alfa2 podjednotky vápníkových kanálů P a Q-typu byly identifikovány u 13 ze 30 pacientů s myastenického Lambert-Eaton syndrom. Ve studii 30 vzorků séra 9 reaguje s jedním epitopem, 6 - s další, a 2 - s oběma epitopy. Tak, data se ukládají, potenciál závislé na vápníkové kanály P a Q-typu jsou hlavním cílem imunitní útoku. Je však zapotřebí další výzkum pro identifikaci protilátek a epitopy, které jsou spojeny s patofyziologickými změnami v průběhu myastenický syndrom Lambert-Eaton.

Stejně jako v jiných autoimunitních chorob protilátkami mohou být myastenický Lambert-Eatonův syndrom směřuje proti několika proteinů. Tedy, u pacientů s myastenický syndrom Lambert-Eaton také detekovány protilátky proti synaptotagmin, které mohou vyvolávat imunizace modelu myastenický syndrom Lambert-Eaton u krys. Protilátka k synaptotagmin identifikovány, avšak pouze malá část pacientů s myastenický syndrom Lambert-Eaton. Další výzkum je třeba zjistit, zda se protilátky hrají synaptotagmin žádnou roli v patogenezi myastenický syndrom Lambert-Eaton alespoň v tomto malém procentu pacientů nebo je projevem „antigenní přesahem“ se produkce protilátek k proteinům, které jsou úzce spojeny s vápníkem v závislosti na napětí kanály, které nemají patogenetický význam.

Symptomy myasthenického syndromu Lambert-Eaton

Idiopatická možnost myastenický syndrom Lambert-Eaton může objevit v každém věku, je častější u žen, a v kombinaci s jinými autoimunitními chorobami, včetně poruch štítné žlázy, juvenilní diabetes a myastenie. Myasthenický syndrom Lambert-Eaton se obvykle snadno odliší od myasthenie rozložením svalové slabosti. Současně jsou příznaky myastenického syndromu Lambert-Eaton schopny simulovat motorickou polyneuropatii a dokonce motorické neuronové onemocnění. Pro potvrzení diagnózy a vyloučení jiných neuromuskulárních onemocnění jsou často potřeba další výzkumné metody.

Diagnóza myastenického syndromu Lambert-Eaton

Při diagnostice myasthenického syndromu Lambert-Eaton je EMG zvláště užitečné. Přechodné zvýšení svalové síly po maximální zatížení na odpovídající zvětšení M EMG odpovědi během maximální dobrovolné úsilí. Amplituda M-odpověď po stimulaci v jedné supermaximální nervových podnětů obvykle snižuje, což odpovídá snížené uvolňování acetylcholinu, nedostatečná pro vytvoření akčních potenciálů v mnoha neuromuskulárních synapsích. Nicméně, po maximální dobrovolné svalové napětí amplituda doba M-odezva se zvyšuje o 10-20 s, což odráží zvyšující uvolňování acetylcholinu. Při stimulaci při frekvenci vyšší než 10 Hz po dobu 5-10 s se dočasně zvyšuje amplituda odezvy M. Stimulace s frekvencí 2-3 Hz může způsobit úbytek se sníženou amplitudy M-reakce, přičemž po zatížení je obnoven a zvyšuje amplitudu M-odezva v 10-300%. Pomocí EMG jehly jsou zaznamenány krátkodobé potenciálové hodnoty motorových jednotek s malou amplitudou a variabilně zvýšené polyfázové potenciály. Při EMG jednotlivá vlákna mezhpotentsialny průměrný interval může být zvýšena i v klinicky intaktních svalů, což odráží narušení nervosvalového přenosu. EMG změny po maximálním zatížení a stimulace přispět k odlišení myastenický syndrom Lambert-Eatonův z motoru polyneuropatie, Neuron onemocnění motorického a myasthenia gravis.

Studie svalové biopsie s myastenickým syndromem Lambert-Eaton obvykle neodhaluje patologii, ale někdy se vyskytují nespecifické změny, například atrofie vláken typu 2. Navzdory skutečnosti, že dostupné údaje naznačují důležitou úlohu poruch neuromuskulárního přenosu, zejména na úrovni presynaptických konců, běžná elektronová mikroskopie obvykle neodhalí změny. Pouze pokročilá metoda elektronové mikroskopie s mražením a stříhání odhaluje specifické změny, ale tato metoda se obvykle nepoužívá v klinických laboratořích.

[8], [9], [10], [11], [12]

Léčba myasthenického syndromu Lambert-Eaton

Při myastenickém syndromu Lambert-Eaton, který se objevuje na pozadí maligního novotvaru, by léčba měla být zaměřena především na potírání nádoru. Úspěšná léčba nádorů může vést k regresi symptomů a MCLI. Při myastenickém syndromu Lambert-Eaton, který není spojen s maligními novotvary, by léčba měla být zaměřena na imunitní procesy a zvýšený příjem vápníku. Ta může být dosažena blokováním uvolňování draslíku z buňky na úrovni presynaptického konce. K dosažení tohoto fyziologického účinku lze použít 3,4-diaminopyridin. Ukazuje se, že tato sloučenina je schopna snížit závažnost motorických a autonomních projevů myasthenického syndromu Lambert-Eaton. Účinná dávka 3,4-diaminopyridinu se pohybuje od 15 do 45 mg / den. Užívání léku v dávce vyšší než 60 mg / den je spojeno s nebezpečím epileptických záchvatů. Při užívání nižších dávek jsou možné vedlejší účinky, jako je parestézie, zvýšená bronchiální sekrece, průjem a palpitace. V současné době se droga nepoužívá v široké klinické praxi.

Symptomatické zlepšení myastenického syndromu Lambert-Eaton lze dosáhnout pomocí guanidinu, ale toto léčivo je velmi toxické. Ve stejné době bylo popsáno, že kombinace nízkých dávek guanidinu (nižší než 1000 mg / den) se pyridostigmin bezpečné a je schopen zajistit prodloužené symptomatický efekt, pokud myastenický Lambert-Eatonův syndrom.

Při dlouhodobé léčbě myastenického Lambert-Eatonův syndrom by měly být zaměřeny na odstranění hlavní důvod omezení vstupu vápníku do buňky, to znamená na imunitní procesy a produkci protilátek proti potenciálních závislých vápníkových kanálů presynaptických zakončení. U myastenického syndromu Lambert-Eaton byla prokázána účinnost kortikosteroidů, plazmaferézy a / nebo imunoglobulinu. Nicméně zkušenosti při uplatňování těchto prostředků je omezená, proto nejsou k dispozici žádné relevantní vědecké údaje, na jejichž základě kterých by bylo možné učinit racionální výběr léčby u tohoto konkrétního pacienta. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8-týdenní zkřížené studii u 9 pacientů / v imunoglobulinu (2 g / kg po dobu 2 dní) způsobilo zlepšení po 2-4 týdnech, ale na konci 8 týdnů léčebný účinek postupně vyčerpány. Je zajímavé, že došlo k krátkodobému zlepšení vzhledem k poklesu titru protilátek na vápníkový kanál. Nicméně, tento pokles byl pozorován po tak krátkou dobu, což zřejmě byla v důsledku přímé nebo nepřímé neutralizaci imunoglobulinové protilátky vápníkových kanálů - tedy může způsobit klinické zlepšení. Nicméně nelze vyloučit zpožděný účinek anti-idiotypových protilátek nebo některých jiných mechanismů. Jedna zpráva měsíční podávání / v imunoglobulinu (2 g / kg po dobu 5 dnů) vedlo k trvalému zlepšení pacienta s myastenického Lambert-Eaton syndrom, vzniklé v nepřítomnosti zjevné postupu rakoviny. Jak již bylo uvedeno, vedlejší účinky IV imunoglobulinu jsou relativně malé. Imunoglobulin a plazmaferéza je omezen především vysoké náklady a relativně krátkodobý účinek, které vyžadují pravidelné opakování postupů. Možná však, že přidání I / imunoglobulinu kortikosteroidy podávat perorálně, zesiluje jeho účinky a umožňují zachovat klinický přínos, aniž by se uchýlil k jeho častému znovuzavedení.