Normotymiki

Sekundární preventivní účinek psychofarmakoterapie znamená schopnost určitého množství léků s dlouhodobým přijetím, aby se zabránilo útoku nebo výrazně změkčila závažnost jiné afektivní fáze nebo schizoafektní poruchy. Koncept sekundární protidrogové prevence se začal používat od 60. Let. XX století. Pro označení takového preventivního účinku léků M. Sshоu navrhl termín "normotimický", tj. Vyrovnávací nálada. Tento termín znamená bimodální účinek léčiva ve formě schopnosti potlačovat vývoj příznaků obou pólů bez toho, aby způsobil inverzní ovlivnění, a fixaci stavu pacienta na stabilní

[1], [2], [3]

Indikace pro jmenování normotimiky

Preventivní farmakoterapie by měla být zahájena během nebo bezprostředně po ukončení schizoafektivní nebo afektivní útočné fázi na pozadí udržovací léčby neuroleptika, antidepresiva nebo sedativa, která se postupně zrušit za tvorbu remise. Indikace pro stabilizační léky nálady - přítomnost v posledních dvou letech, alespoň dva exacerbace afektivní nebo afektivní-bludy struktura v těchto diagnostických kategorií ICD-10:

• schizoafektní porucha (F25);
• bipolární afektivní porucha (FZO);
• recidivující depresivní porucha (FZZ);
• o Chronické poruchy nálady;
• cyklotymie (F4.0);
• dystymie (F34.1).

Algoritmy pro volbu normotimické terapie s ohledem na klinické a anamnestické faktory prognózy účinnosti jsou následující.

Karbamazepin je indikován:

• včasný nástup onemocnění;
• časté exacerbace (více než 4krát ročně);
• o - přítomnost "organicky nižší půdy": dysthymie, dysphoria;
• invertovaný cirkadiánní rytmus;
• odolnost vůči lithným solim;
• schizoafektní porucha;
• prevalence deprese v jakékoliv formě;
• unipolární deprese;
• naštvaná mánie;
• nedostatek životně důležitých zkušeností.

Účel solí lithia je uveden:

• dědičné zhoršení afektivních poruch spektra;
• nízká závažnost negativních příznaků;
• synonická osobnost v premorbid;
• absence "organicky podřadné půdy";
• klasická bipolární porucha;
• harmonický obraz útoku;
• prevalence manických epizod;
• absence fázových inverzí;
• denní rytmus;
• přítomnost dobrých remise.

Vymezení valproátu:

• bipolární poruchy;
• prevalence manických epizod;
• chronické afektivní poruchy nálady;
• přítomnost "organicky podřadné půdy";
• dysforické projevy v epizodách;
• invertovaný cirkadiánní rytmus;
• odolnost vůči lithným solim;
• odolnost vůči karbamazepinům.

Podle standardů vyvinutých konsensem odborníků (Expert Consensus Guideline Series: Léčba bipolární poruchy, 2000), léčba bipolární poruchy zahrnuje:

• nutnost používat normotimiku ve všech fázích léčby;
• jako léků první linky, použití monoterapie s lithiem nebo valproátem, s monoterapií neúčinnou - užíváním kombinací těchto léčiv;
• jako přípravek druhé linie, karbamazepin;
• pokud jsou normotvary 1. A 2. Linie neúčinné - použití jiných antikonvulziv;
• pokud v klinickém obrazu existují stavy slabé deprese jako léky 1. řady - jmenování monoterapie lamotriginem nebo valproatem;
• s výraznější depresivní stavy - použití kombinace "standardního" antidepresiva s lithiem nebo valproátem.

Antidepresiva se užívají 2 až 6 měsíců po nástupu remisí.

Klasifikace normotviku

V současné době normotimické léky zahrnují:

• soli lithia (uhličitan lithný, prodloužené lithiové přípravky);
• antiepileptické léky;
• deriváty karbamazepinu;
• deriváty kyseliny valproové;
• antiepileptické léky třetí generace (lamotrigin);
• blokátory kalciových kanálů (verapamil, nifedipin, diltiazem).

[4], [5]

Lithné soli

Jako prostředek preventivní terapie byly lithné soli používány od roku 1963 a koncem šedesátých let, bylo zjištěno, že jejich dlouhodobé užívání má jasný preventivní účinek u pacientů s rekurentními afektivními poruchami. Ukázalo se, že lithium zabraňuje patologickým poruchám fáze nálady a duševní aktivity, tj. Stabilizuje emocionální stavy člověka na pozadí. Proto je sůl lithia podporoval přidělení nezávislou třídu psychotropních látek zvaných stabilizátory nálady a stabilizátory nálady (timoizoleptiki - v souladu s nomenklaturou Delay J., Deniker P., 1961).

Podle moderních údajů je hlavním indikátorem pro terapeutické užití lithiových solí hypomanické a manické stavy mírné závažnosti a účinnost léčby je vyšší, tím je snazší syndrom, tj. Tím více se jeho psychopatologické rysy přibližují typické (klasické) mánii. Možnost použití lithia v léčbě deprese zůstává kontroverzní. Sůl lithia nelze považovat za účinný antidepresivum. Lithium má pozitivní terapeutický účinek pouze s mělkými depresivními podmínkami smíchanými s postižením, tj. E. Zachování impregnace bývalých manických fází. Lithium není indikováno k léčbě těžké endogenní deprese, ani není vhodné pro jeho použití při reaktivních a neurotických depresích. Současně existují doporučení pro zařazení lithia do léčebného režimu při léčbě rezistentních depresivních stavů. Profylaktická léčba se provádí po dlouhou dobu (někdy po léta). Ostré přerušení užívání normotimik může vést k rychlému nástupu afektivních poruch. Zrušení preventivní terapie by mělo být postupné, během několika týdnů. Pacient by měl být varován před možným zhoršením stavu.

Navzdory skutečnosti, že prokázaný preventivní účinek solí lithia a zavádění těchto léčiv do klinické praxe je jedním z nejvýznamnějších úspěchů klinické psychofarmakologie, je použití lithia v současné době omezeno následujícími faktory.

Vysoká frekvence nežádoucích účinků:

• lithium tremor;
• dyspeptické poruchy (nauzea, zvracení, průjem);
• zvýšení tělesné hmotnosti (především kvůli silnému pití);
• porucha funkce ledvin (polyurie se sekundární polydipsií, glomerulopatie, intersticiální nefritida, selhání ledvin);
• kardiotoxický účinek (hypokalémie);
• porušení metabolismu vody a soli;
• konvulzivní záchvaty (což znemožňuje použití u pacientů s epilepsií);
• méně často - vliv na funkci štítné žlázy (goiter exophthalmos, hypertyreóza).

Složitost kontroly: obsah lithia v krvi pacienta by měl být stanoven jednou za měsíc, poté jednou za 2 týdny po dobu 2 měsíců. Po 6 měsících - každé 2 měsíce a pouze pokud je stav pacienta na lithiu stabilní po dobu jednoho roku, můžete jeho úroveň regulovat 3-4krát za rok.

Potřeba přizpůsobit se pacientům vodní sůl. Změna množství vody v těle a obsah různých solí ovlivňuje množství lithia odstraněného z těla, v důsledku čehož jeho koncentrace v krvi buď klesá nebo stoupá. Nadměrná spotřeba sodných solí způsobuje pokles hladiny lithia a naopak, jejich nedostatek může vést k toxické úrovni lithia. Snížení množství tekutiny v těle (například při nadměrném pocení) vede k dehydrataci a intoxikaci lithiem. Lithium by se měl používat s opatrností v případech poruch metabolismu vody a elektrolytů (dehydratace, kombinované užívání s diuretiky, dieta bez soli, zvracení, průjem).

Litiu je obtížné použít jeho malý terapeutický interval. Klinický účinek se často vyskytuje u těch dávek lithia, které mají významné vedlejší účinky, které vedou k intoxikaci lithiem. V lithiových solích je interval mezi terapeutickými a toxickými koncentracemi nejmenší ze všech léků používaných v psychiatrii. Terapeutický účinek solí lithia je způsoben konstantní přítomností určitého množství lithia v těle. Při příliš nízkých koncentracích se neprojevuje účinek léků, při nadměrně vysokých koncentracích - je možný vývoj intoxikace lithiem. Optimální interval pro projev preventivního působení solí lithia je koncentrace lithia v krevní plazmě 0,6-1 mmol / l.

Preventivní léčba uhličitanem lithným začíná s minimálními denními dávkami. Po jednom týdnu je koncentrace lithia v krvi, a když dosáhne 0,6 mmol / l, je denní dávka lithia se zvyšuje a kontroluje opět jednu koncentraci týden. Obvykle se při použití průměrných dávek uhličitanu lithného udržuje koncentrace v krvi v rozmezí 0,4-0,6 mmol / l. To uděluje určitý vztah mezi výsledky léčby a dávka lithia nezbytné k dosažení trvalých terapeutických koncentrací: prognóza je lepší v případech, kdy za účelem dosažení požadované koncentrace dostatečně malé dávky (1000 mg) a naopak, kde je dosaženo terapeutické koncentrace v dávce výše 1500 mg - prognóza je horší.

U řady psychopatologických poruch byla prokázána nízká účinnost terapie lithiovou solí. Mezi ně patří:

• rychlá změna v cyklech manických a depresivních epizod (více než 3-4 za rok); zpravidla nelze léčit lithiem, protože preventivní účinek léčiva se obvykle vyskytuje 5-6 měsíců po zahájení léčby;
• smíšené afektivní stavy (rozčilená, úzkostná mánie, agitovaná deprese);
• organické mozkové léze (parkinsonismus, cerebrální ateroskleróza, důsledky CCT);
• epilepsie;
• debut ve formě depresivní fáze onemocnění, v klinickém obrazu, u kterého se vyskytují výrazné bipolární afektivní výkyvy.

Jiné léky používané k léčbě afektivních poruch

Karbamazepin se používá od 80. Let k léčbě afektivních poruch. XX století. S ohledem na protimaniální a thimostabilizační vlastnosti, které se v něm nacházejí. Teoretické zdůvodnění působení karbamazepinu normotimicheskoe stanou pokročilé R. Post a J. Ballenger (1982) hypotéza je amygdaloid „třísky“, podle kterého je existence afektivních poruch, prodloužené, periodické podprahové stimulace vede k vyčerpání potenciální systém GABAergních. Normotimicheskoe mechanismus účinku karbamazepinu vysvětleno, jak blokáda nespecifické stimulaci mozkových struktur a blokáda inhibičních funkcí provádí systém GABAergních (inhibice transaminázy v hipokampu, bazálních ganglií a mozkové kůry). V souladu s touto teorií, schopnost potlačit karbamazepin „třísky procesy“, zejména vyjádřený v limbickém systému, vysvětlit jeho účinnost při léčení afektivních poruch.

První studie terapeutického účinku karbamazepinu v afektivních a schizoafektních poruchách ukázala jeho vysokou účinnost při zvládání manických stavů, srovnatelných a dokonce nadřazených tradičním antimanicím lékům.

Ukázalo se, že profylaktické vlastnosti karbamazepinu jsou poměrně rychlé. Stabilní účinek s následnou tvorbou remise u karbamazepinu je zaznamenán již v prvních 2-3 měsících léčby. Současně je rychlost vývoje klinického účinku karbamazepinu podstatně vyšší než rychlost vzniku lithia, je možné posoudit jeho preventivní účinek nejdříve po 6 měsících léčby. Manický stav během léčby karbamazepinem klesá, především kvůli afektivním a ideomotorovým komponentám. Přetrvávající manikální stavy zpravidla ztrácejí závažnost příznaků. V prvé řadě klesá závažnost psychopatických projevů, zejména konfliktu a hněvu. Výsledky léčby depresivních poruch ukázaly, že úzkostné poruchy jsou s největší pravděpodobností redukovány, stejně jako "klasická" deprese, jejichž struktura je reprezentována všemi složkami depresivní triády. Vitalní zážitky z úzkosti, úzkosti ztrácejí své dominantní postavení ve stížnostech pacientů a nemají stejnou nesnesitelnou povahu. Sub-depresivní látky v procesu léčby tímto léčivem jsou modifikovány a berou na sebe charakter astenických stavů, v nichž jsou asthenopochondriální poruchy v popředí.

Srovnávací studie klinických účinků léků ze skupiny stabilizátorů nálady ukázaly, že závažnost preventivní opatření proti depresivní fáze karbamazepinem je lepší než lithné soli, je však o něco nižší než o účincích na manických epizod. Zvláštní pozornost by měla být věnována zjištěné účinnosti karbamazepinu u pacientů s kontinuálním průběhem psychózy s rychlou změnou fáze. Byla také stanovena vysoká účinnost karbamazepinu versus lithia u atypických a schizoafektních psychóz. Proto karbamazepin - droga pro léčení afektivní stabilizátor nálady a schizoafektivní psychóz, s převahou deprese v průběhu onemocnění, stejně jako kontinuálním proudu s rychlým cyklováním.

Zpomalený povaha preventivní léčení afektivních a schizoafektivní epizod určuje význam interakce karbamazepinu s dalšími psychotropními látkami (neuroleptika, antidepresiva, sedativa). Všimněte si, že karbamazepin, poskytuje silný indukční vliv na cytochrom P450 systému (ZA4, ZA5, ZA7), zvyšuje metabolismus z nich spolu s léky metabolizovány těmito enzymy, což vede k nižším koncentracím těchto léků v krevním séru. Kromě toho karbamazepin snižuje účinnost perorálních kontraceptiv.

Nežádoucí účinky karbamazepinu - mají maximální závažnost, obvykle v raných stádiích léčby. Jejich vzhled slouží jako vodítko pro výběr vhodné dávky pro další preventivní léčbu. Nejčastěji jsou ospalost, rozmazané řeči, závrať, lehká ataxie, diplopie, leukopenie, dyspepsie, vzácně - trombocytopenie, eozino- Phidias, otoky, přibývání na váze, atd. Tyto nežádoucí účinky rychle zmizí a míra zvýšení dávky je pro každého pacienta individuální a nevyžaduje stažení léku. Ve většině případů procházejí spontánně, a to i bez snížení dávky. Při léčbě karbamazepinem se někdy objevují alergické kožní reakce, častěji v podobě kopřivky nebo erytému. Předpokládá se, že výskyt kožních alergických reakcí, pro léčení psychiatrické karbamazepinu vyšší u pacientů ve srovnání s pacienty s epilepsií, která je spojena se stávajícími senzibilizace jevy u těchto pacientů před svým dalšími psychotropními látkami. Ve většině případů se plíce (ve formě makulopapillyarnoy erytematózní vyrážka), se vyskytují především v počátku léčby a mizí po vysazení karbamazepinu nebo aplikací antihistaminik. U některých pacientů užívajících karbamazepin se v první fázi léčby vyskytne krátkodobá leukopenie. Nesouvisí s úrovní koncentrace léčiva v krevním séru. Změny se zpravidla vyskytují v klinicky přijatelných mezích, jsou reverzibilní a nevyžadují stažení léku. Ve vzácných případech se objevuje agranulocytóza, aplastická anémie, trombocytopenie. Vzhledem k riziku vzniku hematologických komplikací se doporučuje, aby během léčby karbamazepinem byly doporučovány pravidelné krevní testy (1x za 3 měsíce).

Léčba karbamazepinem začíná malými dávkami, které jsou předepsány ve večerních hodinách a postupně zvyšují dávku - o 100 mg každé 2-3 dny až na maximální tolerovanou dávku. Denní dávka je rovnoměrně rozdělena na 3-ti denní příjem, prodloužené formy karbamazepinu jsou předepsány dvakrát denně: ráno a večer. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, dávka se sníží a vrátí se k předchozí dávce, která je pro pacienta považována za nejpřijatelnější. Tato dávka je ponechána po celou dobu další léčby. Není-li jasný preventivní účinek, jsou v průběhu léčby korigovány dávky karbamazepinu. V tomto případě, nedostatek kritérií účinnosti jsou funkce, jako je například absence úplné redukce záchvatů nebo pozitivní dynamiku z hlediska progrese onemocnění (tj, mění-li pacient od útoku na napadení není pozorován jejich trvání, je v závažnosti psychopatologie nedošlo k poklesu, je v době trvání remise žádné zvýšení ). Doba, během které hodnotí účinnost preventivní terapii nejprve zvolí dávka karbamazepinu se nastavuje individuálně pro každého pacienta, a je stanovena na základě charakteristik onemocnění, frekvence recidiv. Indikace pro korekci je vzhled dávek u pacientů v remisi afektivní vibrací subklinické úrovni jako subdepression nebo hypomanických epizod. Dávkování se provádí stejným pomalým tempem jako na začátku léčby.

V případě neúčinnosti monoterapie lithiem a karbamazepinem se někdy provádí kombinovaná léčba s těmito léky. Jeho použití vyžaduje opatrnost ve spojení se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků a toxických reakcí spojených s léčebnými interakcemi těchto léčiv. Rizikové faktory jsou známky zbytkového organického deficitu centrální nervové soustavy nebo souběžného metabolického onemocnění. V rámci tohoto kombinace léčiv je nutno použít nižší dávky, pomalejší rychlost stoupajících dávek karbamazepinu Při připojování k nosné terapii lithia a koncentrace lithia v krvi na nižší úrovni.

Oxcarbazepin se poměrně nedávno objevil v klinické praxi a je podobný chemické struktuře jako karbamazepin. Oxkarbazepin se doporučuje používat jako léčivý přípravek jak ve formě monoterapie, tak v rámci kombinovaných léčebných režimů. Je také možné přejít na léčbu oxkarbazepinem z jiných léků, pokud jsou špatně tolerovány. Extrémně atraktivní vlastností oxkarbazepinu je schopnost nahradit carbamazepin během jednoho dne v případě neúčinnosti nebo netolerovatelných vedlejších účinků.

Deriváty kyseliny valproové

V dějinách medicíny existuje řada příkladů, kde je znovu hodnocena hodnota zavedených metod léčby a dříve vyvinutých léků, což může vést k rozšíření indikací pro jejich jmenování. Deriváty kyseliny valproové jsou ilustrací tohoto vzoru. Navzdory tomu, že již v roce 1963 byl objeven proti epilepsii účinek kyseliny valproové a valproátu k dnešnímu dni - nejběžnější antiepileptik, které pomáhají se všemi typy záchvatů v posledních letech, které se používají jako stabilizátory nálady. Farmakokinetika valproát spočívá v tom, že na rozdíl od karbamazepin indukují a inhibuje cytochromy játra, což vede ke zvýšení koncentrace v krvi jiných spolu s obdržela léky (neuroleptika, antidepresiva, benzodiazepiny), což umožňuje rozsáhlé použití valproátu v kombinované terapii s výše uvedenými prostředky.

Výhody použití valproátu v prevenci a léčení bipolární afektivní poruchy - jejich výrazně vyšší účinnost ve srovnání s lithné soli v léčbě smíšených emočních stavů (především hněv mánie), pro prevenci unipolární depresivní poruchy, při léčení bipolární afektivní poruchy s rychlým cyklováním (více 3-4 za rok), které nelze ošetřit lithiem. Tyto prostředky jsou určeny k prevenci afektivních poruch u pacientů s epilepsií, organické mozkových lézí (zánětlivé, traumatické, vaskulární původu), alkoholismus.

Vedlejší účinky mohou být při dlouhodobém podávání valproátů ve formě třesu, porušení funkce zažívacího traktu, zvýšení tělesné hmotnosti, alopecie. Hematologické vedlejší účinky prakticky nevznikají. Tyto léky nemají sedativní účinek, nevedou ke snížení kognitivních funkcí a ke zvýšení tolerance k léčbě.

Valproáty se aplikují 3krát denně (retardované formy 1-2krát denně). Navýšení dávky je postupné a výskyt nežádoucích účinků (dyspepsie) se vrátí k předchozí dávce, která zůstává nezměněna během další léčby.

Valproát může být také použit jako účinný prostředek prevence rekurentních emočních poruch a jejich použití při léčbě pacientů s epilepsií je prostředkem preventivní terapie širokého spektra afektivních poruch.

V posledních letech se objevila práce na používání nových protiveloeptických léků jako normotimik: topamax, lamotrigin.

Řada moderních studií zaznamenala účinnost kombinovaného použití normotimiky s atypickými antipsychotikami jako dodatečným nástrojem v případech terapeutické rezistence na preventivní monoterapii s normotimikou.

Blokátory kalciových kanálů

Blokátory kalciových kanálů (nifedipip, verapamil) se týkají non-psychotických léků, které mají normotimický účinek. Tyto léky se používají hlavně jako antianginální léky pro ischemickou chorobu srdce s angina pectoris, ke snížení krevního tlaku u různých typů hypertenze. Podle moderního pojetí v patogenezi afektivní poruchy hrají důležitou roli v členění procesů buněčných membrán, které jsou spojeny s vápníkem, nicméně účinnost tradičních stabilizátory nálady byla také spojena s jejich dopadem na procesech závislých na vápníku. V souvislosti s tím byla vyvinuta hypotéza, že léky přímo působící na metabolismus vápníku mohou mít normotromický účinek. Klinické studie ukázaly, že použití blokátorů vápníkových kanálů má mít preventivní účinek na bipolárních poruch, včetně blokátorů vápníkového kanálu akutní mánie se doporučuje používat u pacientů, u kterých je možné provádět zpracování s lithiem, valproátem nebo karbamazepinem, včetně během těhotenství. Existují doporučení pro použití těchto léčiv v kombinaci s tradičními normotimi pro terapii rychlých cyklických variant bipolární poruchy. Nifedipin, na rozdíl od verapamilu, nemá žádný inhibiční účinek na srdeční systém a má slabou antiarytmickou účinnost a přednostní používání přípravků ze skupin a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu SSRI. V případě rychle cyklického variantu kurzu se jako první linie používá monoterapie s valproátem. Antipsychotika se doporučuje pro terapii psychotické deprese a mánie, a také v kombinaci s normotimi jako dalšími prostředky prevence. Přednost by měla být věnována atypickým antipsychotikům.

[6], [7], [8], [9]