Aktivace chromozomu X může nabídnout naději dívkám s Rettovým syndromem

Vědci vyvinuli genovou terapii, která dokáže léčit Rettův syndrom aktivací tichého genu.

Tým výzkumníků vedený Sanchitou Bhatnagar z UC Davis Health vyvinul slibnou genovou terapii, která by mohla léčit Rettův syndrom. Terapie si klade za cíl reaktivovat zdravé, ale tiché geny zodpovědné za toto vzácné onemocnění, a také potenciálně za další onemocnění vázaná na X, jako je syndrom fragilního X.

Výsledky studie byly publikovány v časopise Nature Communications.

Co je Rettův syndrom?

Rettův syndrom je genetická porucha, která postihuje převážně dívky. Je způsobena vadným genem zvaným MECP2, který se nachází na chromozomu X. Tento gen obsahuje instrukce pro tvorbu proteinu MeCP2.

Dívky s Rettovým syndromem mají buď příliš málo tohoto proteinu, nebo tento protein nefunguje správně. Nedostatek proteinu způsobuje řadu příznaků, včetně ztráty řeči, zhoršené pohyblivosti rukou, potíží s dýcháním a záchvatů.

Tiché geny

Ženy mají dva chromozomy X (XX). V každé buňce je jeden z nich náhodně inaktivován, což je proces nazývaný inaktivace chromozomu X (XCI). U dívek s Rettovým syndromem může být inaktivovaný chromozom X ten se zdravou kopií genu MECP2.

„Naše studie se zaměřila na reaktivaci tichého chromozomu X obsahujícího zdravý gen. Ukázali jsme, že reaktivace je možná a může zvrátit příznaky onemocnění,“ vysvětlil Bhatnagar, hlavní autor článku.

Sanchita Bhatnagar je odbornou asistentkou na katedře lékařské mikrobiologie a imunologie na UC Davis, ředitelkou Bhatnagarovy laboratoře a výzkumnicí v UC Davis Cancer Center a MIND Institute.

Molekuly houby versus mikroRNA

V nové studii tým provedl celogenomový screening, aby identifikoval malé RNA (mikroRNA) zapojené do inaktivace chromozomu X a umlčování genů vázaných na chromozom X. Zjistili, že miR-106a hraje důležitou roli v umlčování chromozomu X a genů MECP2.

Vědci testovali myšlenku blokování miR-106a, aby oslabili její účinek a „probudili“ tichý zdravý gen. K tomu použili modelovou myš s Rettovým syndromem a vektor genové terapie vyvinutý profesorkou Katherine Mayerovou z Nationwide Children's Hospital. Tento vektor doručil speciální molekulu DNA, která fungovala jako „houba“ a přitahovala miR-106a. Tím se snížila dostupnost miR-106a na chromozomu X a vytvořilo se terapeutické okno pro aktivaci genu a produkci MeCP2.

Působivé výsledky

Výsledky byly působivé: léčené myši žily déle, lépe se pohybovaly a vykazovaly vyšší kognitivní schopnosti ve srovnání s neléčenými myšmi. U léčených myší došlo také k významnému zlepšení respiračních poruch.

„Samotná nemocná buňka obsahuje lék na svůj stav. Naše technologie jí jednoduše pomáhá ‚zapamatovat si‘ svou schopnost nahradit vadný gen funkčním,“ vysvětlil Bhatnagar. „I malé množství genové exprese (aktivace) přináší terapeutický účinek.“

Důležité je, že myší model s Rettovým syndromem léčbu dobře toleroval.

„Náš přístup genové terapie k umlčení inaktivovaného chromozomu X prokázal dramatické zlepšení řady symptomů Rettova syndromu,“ řekl Bhatnagar. „Dívky s tímto syndromem mají omezené motorické a komunikační dovednosti. Trpí spánkovou apnoe a záchvaty. Pokud jim pomůžeme mluvit, když mají hlad, nebo si dojít pro sklenici vody, mohlo by to změnit jejich životy. Co kdybychom mohli předcházet záchvatům a dechovým pauzám nebo je alespoň zmírnit?“

Rettův syndrom je stále nevyléčitelný. Pro rodiny postižené tímto onemocněním však objev nabízí naději, že by se v budoucnu mohlo podařit vyléčit. Tento přístup by mohl být účinný i u dalších onemocnění způsobených geny vázanými na chromozom X.

Než vědci přistoupí ke klinickým studiím, budou muset provést další bezpečnostní studie, aby přesně určili účinnost terapie a její dávkování.