Diabetes bez příčiny: jak časná hyperglykémie signalizuje maligní nádor

Adenokarcinom slinivky břišní (PaC) je jedním z nejzákeřnějších typů rakoviny: diagnóza je obvykle pozdní a pětiletá míra přežití nepřesahuje 10 %. Přitom se u pacientů starších 50 let ve 40–50 % případů rozvine nový diabetes mellitus 6–12 měsíců před detekcí nádoru, což nezapadá do klasických typů I ani II. Právě tuto formu, diabetes mellitus asociovaný s rakovinou slinivky břišní (PCDM), odborníci podrobně zkoumali v nedávné recenzi v časopise Trends in Endocrinology & Metabolism.

Klinické projevy PCDM

• Náhlý nástup bez obezity nebo rodinné anamnézy diabetu.
• Těžká inzulínová rezistence: Hladina glukózy v krvi často přesahuje 200 mg/dl, a to i přes normální hmotnost a životní styl.
• Částečná reverzibilita: po odstranění nádoru se hladiny glykémie u třetiny pacientů vrátí k normálu, což naznačuje přímou roli nádoru.

Molekulární mechanismy

1. Cytokinová odpověď
   Nádor vylučuje vysoké hladiny IL-6 a TNF-α, které blokují fosforylaci inzulínového receptoru ve svalech a játrech, čímž zhoršují periferní inzulínovou rezistenci.

2. Sekretom nádoru
   Sekretom PaC obsahuje proteiny, jako je REG4 a adrenomedullin, které přímo potlačují funkci β-buněk a snižují produkci inzulínu.

3. Indukovaný stres ER a apoptóza β-buněk
   Exokrinní pankreas postižený nádorem vytváří lokální oxidační stres a deficit živin, což spouští dráhy UPR (IRE1α, PERK) a vede k úmrtí buněk ostrůvků.

4. Metabolická soutěž
   Rostoucí nádor „spotřebovává“ glukózu a laktát, čímž mění systémový metabolismus a stimuluje uvolňování kontrainzulárních hormonů: glukagonu a kortizolu.

Praktické závěry

• Screening nově vzniklého diabetu: Každý, kdo má nově vzniklý diabetes a normální BMI, by měl podstoupit CT nebo MRI vyšetření slinivky břišní a test CA19-9.
• Antidiabetická terapie s antikarcinogenním účinkem. Metformin a inhibitory DPP-4 nejen normalizují glykémii, ale mají také protinádorové vlastnosti, potlačují proliferaci buněk PaC.

„Odhalení mechanismů PCDM není jen prohloubením znalostí, ale také skutečnou šancí na včasnou detekci skrytého nádoru,“ zdůrazňuje Z. Post, první autor přehledu.

Vyhlídky

• Biomarkery pro prognózu: Studium profilu sekretomu PaC v plazmě pro detekci PCDM v preklinické fázi.
• Cílená prevence. Využití protokolů prekancerózního screeningu u pacientů s novým diabetem ke snížení úmrtnosti na PaC.
• Studie na lidech: Randomizované kontrolované studie metforminu a inhibitorů DPP-4 u PCDM k posouzení vlivu na přežití u PaC.

Autoři zdůrazňují následující klíčové body:

1. PCDM jako „varovný signál“
   „Náhlý nástup diabetu u pacientů nad 50 let bez klasických rizikových faktorů je často časným příznakem rakoviny slinivky břišní,“ říká Z. Post. „Rozpoznání PCDM může otevřít okno pro včasnou diagnózu a zlepšit přežití.“

2. Molekulární spojení mezi metabolismem a nádorem
   „Ukázali jsme, že sekrece cytokinů a nádorově specifických faktorů nádorem přímo narušuje funkci β-buněk a zvyšuje inzulínovou rezistenci,“ poznamenává spoluautor A. Martinez. „To vysvětluje, proč se glykémie po resekci nádoru normalizuje.“

3. Potenciál metforminu a inhibitorů DPP-4
   „Léky jako metformin a inhibitory DPP-4 mohou hrát dvojí roli v kontrole diabetu a omezení růstu PaC,“ dodává C. Nguyen. „Klinické studie u této populace jsou naléhavě nutné.“

4. Potřeba multidisciplinárního přístupu
   „Pacienti s novým diabetem by měli být vyšetřeni nejen endokrinologem, ale také onkologem,“ zdůrazňuje L. Zhao. „Týmová práce pomůže identifikovat skryté nádory v raných stádiích a snížit úmrtnost.“

Tato recenze zdůrazňuje úzký vztah mezi metabolismem a onkologií a otevírá cestu k včasné diagnostice a účinnější léčbě rakoviny slinivky břišní prostřednictvím detekce a léčby PCDM.