Jak se dětský imunitní systém „učí“ rozpoznávat streptokoky A – a co to znamená pro budoucí vakcínu

Streptococcus pyogenes – výše zmíněný streptokok skupiny A – se zdá být neškodným společníkem nachlazení, ale je zodpovědný za tonzilitidu, impetigo (pyodermii), spálu a v závažných případech i revmatické onemocnění srdce. Každý rok je spojován s přibližně půl milionem úmrtí, přičemž hlavní zátěž připadá na země s nízkými a středními příjmy. Vakcína by mohla situaci radikálně změnit, ale na cestě je zásadní otázka: jaké přirozené obranné mechanismy se u lidí vůbec tvoří a na co se bakterie „cílí“?

Tým výzkumníků v Gambii odpověděl na tuto otázku co nejživějším způsobem: po dobu jednoho roku pozorovali rodiny, pravidelně jim odebírali výtěry z krku a kůže a také krevní testy – od novorozenců až po seniory. Výsledkem je vzácný podrobný „film“ o tom, jak se u lidí vytváří humorální imunita (protilátky) při kontaktu s bakteriemi a které protilátky jsou spojeny se skutečnou ochranou proti novým epizodám infekce. Studie byla publikována v časopise Nature Medicine.

Co přesně bylo studováno?

Vědci zkoumali protilátky proti dvěma třídám bakteriálních cílů:

1. Konzervované antigeny jsou oblasti společné pro mnoho kmenů:

• SLO (streptolysin O): toxin, který ničí krevní buňky.
• SpyCEP: Enzym, který „štěpí“ signální molekuly (jako je IL-8) a brání tak imunitním buňkám v dosažení místa infekce.
• SpyAD: Multifunkční protein důležitý pro bakteriální připojení a dělení.
• GAC: skupina sacharidů na povrchu streptokoka.

Navíc byla měřena DNáza B, často jako „maják“ nedávného kontaktu s bakteriemi.

2. M protein je nejvíce „imunogenní“ na povrchu S. pyogenes. Jeho konce se u jednotlivých kmenů značně liší (existují jich stovky, proto se nazývají „typy EMM“). Protilátky proti němu jsou obvykle typově specifické: velmi dobře zasahují „svůj“ typ, ale hůře zasahují jiné.

Zároveň byly provedeny funkční testy: dělá sérum s vysokou hladinou těchto protilátek skutečně něco - blokuje toxin, interferuje s enzymem, pomáhá imunitním buňkám „jíst“ bakterie.

Design: z porodnice na dvůr

• Kohorta matka-dítě (94 párů): mateřská a pupečníková krev při narození, poté v několika okamžicích během prvního roku života dítěte.
• Domácnosti (SpyCATS): 442 osob ve 44 rodinách, měsíční návštěvy plus neplánované návštěvy kvůli příznakům. Během 13 měsíců: 108 epizod onemocnění (většinou pyodermie) a 90 epizod nosičství (přítomnost bakterií, žádné příznaky).

To je důležité: v Gambii nejsou pyodermie a nosičství neobvyklé, děti se s různými kmeny často setkávají poměrně brzy.

Nejzajímavější - bod po bodu

1) Mateřské protilátky jsou přítomny... a rychle mizí

Prostřednictvím placenty dostávají kojenci poměrně slušné hladiny IgG proti SLO/SpyAD/SpyCEP (v horším případě proti sacharidové GAC). V prvních měsících však tyto protilátky ustupují. Do 9–11 měsíců věku přibližně každé čtvrté dítě (23 %) zažívá sérologický „skok“ – jistou známku prvního kontaktu s bakteriemi a začátku formování vlastní ochrany.

2) Prudké nárůsty protilátek jsou nejsilnější u dětí mladších 2 let

A to je po jakýchkoli událostech: tonzilitida, pyodermie a dokonce i asymptomatické nosičství - jak v hltanu, tak na kůži. Je to logické: čím nižší je „základní“ laťka, tím vyšší je „vlna“ po setkání s antigenem.

3) Klíčové zjištění: Vysoké hladiny protilátek proti SLO, SpyAD a SpyCEP jsou spojeny s nižším rizikem nových příhod.

Autoři pečlivě prokázali, že pokud je hladina IgG proti těmto třem konzervativním antigenům nad určitou prahovou hodnotou, je pravděpodobnost, že se v nadcházejících týdnech objeví epizoda potvrzená kultivací (onemocnění nebo nosičství). A tento efekt přetrvával, i když jsme zohlednili věk, pohlaví, velikost rodiny a… hladiny protilátek proti M-proteinu.

Překlad do lidského jazyka: protilátky proti běžným cílům kmenů nejsou jen hezký graf. Jsou skutečně spojeny s praktickou ochranou.

Navíc, pokud bylo několik těchto protilátek vysokých najednou, ochrana vypadala silnější – jako vrstvy brnění.

4) Opravdu tyto protilátky „fungují“?

Ano. Kde byly „vazebné“ hladiny IgG vyšší:

• Sérum lépe potlačovalo hemolýzu způsobenou toxinem SLO,
• silněji narušoval schopnost enzymu SpyCEP „štěpit“ IL-8,
• významně zvýšená opsonifagocytóza (imunitní buňky snadněji „zabalují“ cíle) – a to jak u částic, tak u celých bakterií emm1.

5) A co protilátky proti M-proteinu?

Také rostou po událostech – ale, jak se očekávalo, silněji vůči „svému“ typu (homologním), slaběji vůči „příbuzným“ v rámci klastru a téměř vůbec ne vůči „cizincům“. Vyšší „klastrově relevantní“ protilátky proti proteinu M byly také spojeny se snížením rizika. Ale – a to je důležité – i s přihlédnutím k anti-M zůstala souvislost ochrany s protilátkami proti SLO/SpyAD/SpyCEP nezávislá.

Proč je to velký krok pro vakcínu

Existují dvě hlavní strategie:

• Multivalentní vakcíny nad proteinem M: poskytují „koktejl“ nejběžnějších typů EMM a doufají v křížovou ochranu v rámci „klastrů“. Problém je v tom, že v zemích, jako je Gambie, jsou kmeny extrémně rozmanité a je obtížné se dostat „na vrchol“.
• Vakcíny proti konzervativním antigenům (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC atd.): teoreticky „široký deštník“ proti mnoha kmenům.

Novost této studie spočívá v tom, že byla prokázána v reálném životě: vysoké hladiny protilátek proti SLO/SpyAD/SpyCEP představují ochranu. Nejen u myší a ve zkumavce. To je vážný argument ve prospěch zahrnutí těchto cílů do kandidátních vakcín, zejména v regionech s pestrou „zoo“ typů EMM.

Kdy očkovat?

Data naznačují dva scénáře:

• Rané: do 11 měsíců se značná část dětí již seznámí se streptokoky a do 2 let dochází k energickému „ladění“ imunitního systému. Včasné očkování by mohlo zastavit primární a opakované epizody, které mohou „nastartovat“ nebezpečné autoimunitní následky (revmatismus).
• A později je to užitečné: ani teenageři a dospělí nemají všichni protilátky proti konzervativním antigenům „na úrovni“, takže posilující účinek vakcíny také není zbytečný.

Přesná věkově specifická strategie by měla být stanovena klinickými studiemi a modelováním zátěže onemocněním.

A co pyodermie versus tonzilitida?

Vědci pozorovali nejsilnější ochranný signál pro nosičství v hltanu. U kožních epizod může vliv prostředí (mikrotraumata kůže, hygiena, teplo/vlhkost) „zastínit“ roli protilátek. To je důležité pro plánování studie: koncovými body jsou faryngitida a pyodermie, ale neměl by se očekávat stejný účinek.

Omezení, aby nedošlo k přeceňování

• Kultivace je méně citlivá než PCR: některé epizody mohly být přehlédnuty.
• Měsíční interval návštěv nezachytí krátké výbuchy kočáru.
• Testy na některé M-peptidy měly omezenou specificitu (autoři provedli citlivé testy, aby to zohlednili).
• Nebylo dostatek pravomocí k oddělení „ochranných prahů“ pro onemocnění a stav nosičství.

Zjištění jsou však přesvědčivá, protože:

• Analýza byla provedena na mnoha místech v průběhu roku,
• byly použity funkční testy (nejen „protilátky Indiax“),
• V úvahu byl brán věk, pohlaví, velikost rodiny a hladiny anti-M.

Co bude dál?

• Studie vakcín SLO/SpyAD/SpyCEP (a případně GAC) ve státech s vysokou zátěží – včetně dětí mladších 2 let.
• Standardizace sérologických testů, aby bylo možné porovnávat „ochranné prahy“ mezi centry.
• Delší kohortová pozorování k pochopení trvání ochrany a její souvislosti se specifickými klinickými ukazateli (angina pectoris, pyodermie, revmatismus).

To hlavní v jednom odstavci

Ve vysoce endemických prostředích jsou děti vystaveny streptokoku A velmi brzy a často. Nejsilnější protilátkové odpovědi jsou u kojenců mladších 2 let. Vysoké hladiny protilátek proti SLO, SpyAD a SpyCEP u lidí jsou spojeny s nižším rizikem nových epizod infekce a tyto protilátky funkčně „fungují“. To je silný argument pro vakcinační strategie zaměřené na konzervované antigeny (kromě M proteinu) a pro zvážení raného věku očkování.