Membránový cholesterol: nový cíl u kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom (CRC) je často spojován s mutacemi v genu pro supresor APC, což vede k nekontrolované aktivaci Wnt signalizace a růstu nádoru. V novém přehledu v časopise Trends in Pharmacological Sciences Cho a kol. podrobně popisují, jak defekty APC vedou k akumulaci volného cholesterolu na buněčné membráně, což změnou fyzikálně-chemických vlastností lipidové dvojvrstvy zvyšuje Wnt signalizaci prostřednictvím klíčového mediátoru Disheveled (Dvl) a transkriptoru β-kateninu.

Co se děje na membránové úrovni?

1. Regulace cholesterolu pomocí APC

   • Normální APC se podílí na endocytóze a využití membránového cholesterolu, čímž udržuje jeho optimální hladinu.

   • Když dojde k mutaci APC, tato kontrola je narušena a přebytečný volný cholesterol se shlukuje v oblastech membrány.

2. Membránové těsnění a lokalizace Dvl

   • Zvýšený podíl cholesterolu činí membránu rigidnější a podporuje shlukování mikrodomén, kde se nacházejí vazebná místa pro Wnt receptor.

   • Dvl, centrální adaptér v dráze Wnt, se úzce asociuje s těmito doménami, což zesiluje jeho signalizaci β-kateninu.

3. Aktivovaná transdukce

   • Dlouhodobá aktivace Dvl zvyšuje hladiny cytosolického β-kateninu, jeho translokaci do jádra a zahájení proliferativní transkripce, což stimuluje růst a přežití rakovinných buněk.

Experimentální důkazy a terapeutické strategie

• Organoidy a buněčné linie: Při ošetření specifickými ligandy pro uvolnění cholesterolu nebo membránovými stabilizátory jsme pozorovali pokles shlukování Dvl, pokles aktivity β-kateninu a inhibici růstu organoidů CRC.
• Myší modely: Systémové nebo lokální podávání léků, které vytěsňují cholesterol z membránových mikrodomén, vedlo ke 40–60% zpomalení progrese nádoru bez významné toxicity pro normální tkáně.

Výhody nového přístupu

1. Místo přímého cílení na β-katenin
   jsou oblíbené, ale obtížně dosažitelné intracelulární onkoproteiny nahrazeny membránovým cholesterolem, což je snadněji dostupný cíl.

2. Vysoká selektivita
   - díky lokálnímu podání (hydrogely, liposomy) je možné omezit účinek léků v oblasti nádoru a zabránit tak systémovým účinkům.

3. Změna polohy
   – Mnoho statinovitých a membránově stabilizujících látek je již schváleno pro jiné indikace a lze je rychle testovat v klinikách kolorektálního karcinomu.

Citáty autorů

„Ztráta APC není jen molekulární chybou Wnt signální dráhy z dětství, ale také membránovým jevem: nadbytek volného cholesterolu zvyšuje rigiditu lipidové dvojvrstvy a zvyšuje lokální aktivaci Dvl,“ vysvětluje A. Erazo-Oliveras, hlavní autor článku.

„Cílená působení na membránový cholesterol otevírá novou cestu pro přesnou terapii kolorektálního karcinomu: je mnohem snazší zasahovat do složení membrány než hledat jádro β-kateninu,“ dodává V. Cho.

Další kroky

• Klinické studie: fáze I/II pro modulátory cholesterolu v kombinaci s chemoterapií a imunoterapií.
• Individualizace léčby: stratifikace pacientů podle mutace APC a stavu membránového cholesterolu pro maximální přínos.
• Monitorování bezpečnosti: studium vlivů dlouhodobé modulace cholesterolu na funkce jiných tkání.

Tento objev nejen vysvětluje nový mechanistický aspekt aktivace Wnt u kolorektálního karcinomu, ale také otevírá cestu pro „membránovou terapii“, kde se cholesterol stává Achillovou patou nádoru.