Nanočástice zinku napadají rakovinné buňky na metabolické frontě

Vědci z farmaceutické univerzity v Shenyangu (Čína) publikovali rozsáhlý přehled o využití nanomateriálů na bázi zinku v boji proti rakovině v theranostice, který odhaluje jejich jedinečné mechanismy účinku, úspěšné preklinické příklady a hlavní výzvy na cestě do klinické praxe.

Proč zrovna zinek?

Rakovinné buňky metabolizují energii způsobem, který zvyšuje aerobní glykolýzu a podporuje rychlý růst. To vytváří nadbytek reaktivních forem kyslíku (ROS) a nutí nádor budovat antioxidační obranu, především glutathion (GSH), což mu umožňuje přežít oxidační stres.

Ionty Zn²⁺ mohou tuto adaptaci narušit na několika úrovních:

• Blokují klíčové enzymy glykolýzy (glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza, laktátdehydrogenáza) a enzymy Krebsova cyklu,
• Narušují elektronový transportní řetězec mitochondrií, čímž zvyšují únik elektronů a tvorbu superoxidových aniontů,
• Přímo zvyšují hladiny ROS prostřednictvím mitochondriálních reakcí redukce kyslíku a inhibicí metalothioneinů, které se normálně vážou na Zn²⁺ a chrání buňku před oxidací. thno.org.

Druhy nanomateriálů a jejich vlastnosti

Nanomateriál	Sloučenina	Vlastnosti akce
ZnO₂	Peroxid zinečnatý	Rychlé uvolňování Zn²⁺ a kyslíku v kyselém prostředí nádoru; plynoterapie
ZnO	Oxid zinečnatý	Fotokatalytické a fototermální efekty pod světlem; generuje ROS pod laserovým ozářením
ZIF-8	Imidazolát-Zn	Inteligentní pH-senzitivní scaffold pro cílené podávání léků; samovolné uvolňování Zn²⁺
ZnS	Sulfid zinečnatý	Zvyšuje účinnost ultrazvukové (SDT) a fotodynamické terapie podporou lokální tvorby ROS

Multimodální přístupy

1. Chemoterapie: Nanočástice zinku zvyšují penetraci protinádorových léků poškozením membrán a potlačením detoxikačních enzymů v nádoru.
2. Fotodynamická terapie (PDT): Po ozáření nanočástice ZnO a ZIF-8 generují ROS, které ničí okolní nádorové buňky, aniž by poškodily zdravou tkáň.
3. Sonodynamika (SDT): Ultrazvuk aktivuje nanočástice ZnS, čímž spouští kaskádu ROS a apoptózu.
4. Plynoterapie: ZnO₂ se rozkládá v mikroprostředí nádoru, uvolňuje kyslík a snižuje hypoxii, což zvyšuje citlivost na cytostatika.
5. Imunomodulace: Zn²⁺ aktivuje dráhy STING a MAPK v dendritických buňkách, čímž zvyšuje infiltraci CD8⁺ T-lymfocytů a vytváří protinádorovou paměť.

Předklinické úspěchy

• V modelu karcinomu tlustého střeva ZIF-8 s obsahem cisplatiny zcela potlačil růst nádoru u myší bez systémové toxicity.
• U melanomu vedla kombinace ZnO-PDT a inhibitoru PD-1 k úplné regresi primárních a vzdálených uzlin.
• Nanočástice ZnO₂ v kombinaci s donory H₂O₂ indukovaly lokální vzplanutí ROS a zastavení růstu u estrogen-dependentního nádoru prsu.

Problémy a perspektivy

1. Bezpečnost a biodegradace: Je nutné minimalizovat akumulaci iontů zinku v játrech a ledvinách a zajistit kontrolovanou degradaci nanočástic.
2. Standardizace syntézy: pro srovnatelnost výsledků jsou nezbytné jednotné protokoly a přísná kontrola velikosti, tvaru a povrchu částic.
3. Cílení: Povrchové vrstvy PEG-SL nebo protilátek pro cílené dodání do nádoru a bypass RES.
4. Klinický význam: Většina dosavadních dat je omezena na myší modely; jsou nutné toxikologické a farmakokinetické studie na velkých zvířatech a studie fáze I na lidech.

Autoři přehledu poznamenávají, že úspěch zinkových nanočástic v preklinických modelech je z velké části způsoben jejich „víceramenným“ působením – současným narušením energetického metabolismu nádoru, zvýšením oxidačního stresu a aktivací protinádorové imunity. Zde jsou některé klíčové citace z článku:

• „Nanočástice zinku jsou schopny současně útočit na nádory na třech frontách – metabolické, oxidační a imunitní – což z nich činí jedinečný nástroj pro kombinované terapeutické protokoly,“ uvedl Dr. Zhang, hlavní autor studie.
• „Hlavní výzvou je nyní vývoj biokompatibilních povlaků a systémů cíleného dodávání, které zabrání hromadění iontů zinku ve zdravých tkáních a zajistí přesnou aktivaci v nádoru,“ dodává profesor Li.
• „V kombinaci Zn nanomateriálů s imunoterapií vidíme velký potenciál: jejich schopnost zesílit STING signalizaci a přilákat cytotoxické T buňky může být klíčovým krokem k dlouhodobé kontrole rakoviny,“ říká spoluautor studie Dr. Wang.

Zinkové nanomateriály otevírají novou oblast onkologii, umožňují současné narušení energetického metabolismu nádoru, zvýšení oxidačního stresu a stimulaci imunitní odpovědi. Jejich rozmanitost a flexibilita v kombinovaných léčebných režimech z nich činí slibný nástroj pro příští generaci protinádorových terapií.