Nedostatek lithia a nástup Alzheimerovy choroby: Co bylo zjištěno a proč je to důležité

V mozku myší nedostatek vlastního lithia (ne lithia v pilulkách, ale toho, které v těle koluje v malém množství) urychluje klíčové příznaky Alzheimerovy choroby – více amyloidu a fosfo-tau proteinu, zánět mikroglií a astrocytů, ztrátu synapsí, axonů a myelinu a také ztrátu paměti. Nahrazení tohoto „endo-lithia“ malými dávkami speciální formy zvané orotát lithný zabraňuje těmto změnám a dokonce je částečně zvrací v modelech Alzheimerovy choroby a u stárnoucích zdravých myší. Mechanisticky se část účinku projevuje potlačením kinázy GSK3β, která je dlouhodobě zapojena do patogeneze onemocnění. Studie je publikována v časopise Nature.

Co přesně vědci udělali?

• Myším byl v potravě ochuzován lithium, takže jejich hladiny lithia v kortikální mozkové kůře klesly přibližně o 50 %. To vedlo k urychlení procesů podobných Alzheimerově chorobě u zvířat: amyloidní plaky, fosfo-tau, neurozáněty, ztráta synapsí/myelinu a pokles kognitivních funkcí. Některé z těchto účinků byly spojeny s aktivací GSK3β.
• Provedli sekvenování jednojádrové RNA (v podstatě „skenovali“ genovou aktivitu podle typů mozkových buněk) a zjistili, že při nedostatku lithia se transkriptomické posuny v mnoha buněčných populacích překrývají se posuny u Alzheimerovy choroby.
• Vyzkoušeli orotát lithný (Li2O2), organickou lithiovou sůl, která se s menší pravděpodobností přichytí k amyloidu než standardní uhličitan lithný (LiC). Při nízkých dávkách, které udržovaly hladiny lithia v „přirozeném“ rozmezí, Li2O2 zabránil a/nebo zvrátil patologii a ztrátu paměti u myší s Alzheimerovou chorobou a u normálních myší snížil zánět související s věkem.

Proč zrovna „orostat“?

Existuje stará myšlenka: lithium pomáhá s neurodegenerací (je to také psychiatrický lék). V praxi se klinická aplikace uhličitanu lithného často potýká se dvěma problémy:

1. Toxicita při farmakologických dávkách (ledviny, štítná žláza).
2. V mozcích s amyloidem se zdá, že lithium z uhličitanu je zachyceno v placích a hůře se dostává do zbytku tkáně.

Autoři prokázali fyzikálně-chemické rozdíly: organické soli (včetně Li2O2) mají nižší vodivost/ionizaci a méně se vážou na Aβ-oligomery, takže je méně pravděpodobné, že se „uchytí“ v placích → v nepostižené tkáni je k dispozici více lithia. Při mapování mikrosondou u myší vykazoval Li2O2 nižší poměr „plak/neplak“ a vyšší hladinu lithia ve zdravých frakcích hipokampu ve srovnání s LiC.

Co přesně se u myší zlepšilo?

• Méně amyloidu a fosfo-tau, více postsynaptického proteinu PSD-95.
• Lepší myelin a více oligodendrocytů v corpus callosum.
• Méně aktivované mikroglie a astrocyty (Iba1, GFAP), nižší hladiny prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-1β).
• Mikroglie byly aktivnější v zachycování a využívání Aβ (jak in vivo u starých myší, tak v buněčných testech).
• Paměť byla obnovena i po zahájení léčby LiO v pozdních stádiích amyloidní patologie (Morrisův test vodního bludiště), bez změn v celkové aktivitě/úzkosti.

Na molekulární úrovni Li2O2 snížil aktivitu GSK3β (včetně fosforylované aktivní formy) a zvýšil hladinu jaderného β-kateninu, což jsou očekávané markery inhibice dráhy, kterou může lithium ovlivňovat tau protein a plasticitu.

Jak se tohle týká lidí?

• Práce ukazuje, že homeostáza lithia není bezvýznamná záležitost: její narušení může být časným článkem v patogenezi Alzheimerovy choroby (alespoň u modelů). Substituční „mikrodávková“ terapie solemi, které obcházejí amyloid, se jeví jako slibný preventivní nebo terapeutický přístup – opět: u modelů.
• Důležité: nejde o „pití lithiových doplňků“. Nízké hladiny srovnatelné s přírodními fungovaly u myší; bezpečnost/účinnost u lidí nebyla prokázána. Klasický uhličitan v terapeutických koncentracích představuje jinou dávku a rizika (ledviny, štítná žláza) a orotát je jiná sůl a jeho kinetika/bezpečnost při dlouhodobém užívání u starší populace nebyla klinicky studována.

Omezení a co bude dál

• Toto je studie na myších + sekvenování myších jader; podobné nálezy je třeba potvrdit u lidí.
• Autoři pečlivě vybrali dávky a léčebné režimy. Nelze je „tak, jak jsou“, přenést do klinických studií: je nutná fáze I–III, přísné sledování bezpečnosti (elektrolyty, ledviny, štítná žláza) a biomarkery distribuce lithia v mozku.
• Zajímavé otázky do budoucna:
  • Je možné neinvazivně monitorovat „lithium v mozku“?
  • Funguje tento přístup již u mírné kognitivní poruchy?
  • Pomáhá to i s jinými „amyloidními“ stavy nebo s posttraumatickými změnami mikroglie?
  • Existují genetické/metabolické faktory, které ovlivňují homeostázu lithia?

Závěr

Práce jemně posouvá k myšlence, že nejen amyloid a tau protein, ale i mikroskopické posuny v elementárním složení mozku (lithium!) mohou významně změnit trajektorii onemocnění. A pokud bude možné obnovit „správné“ lithiové pozadí měřeným a bezpečným způsobem – zejména pomocí solí, které se nelepí na plaky – mohlo by se z toho stát nové odvětví prevence a terapie Alzheimerovy choroby. Prozatím je to krásný, osvědčený příběh na zvířatech – ale dostatečně silný, aby se dostal i k lidem.