Nová molekulární technologie cílí na nádory a „umlčuje“ dva těžko léčitelné onkogeny

Výzkumníci z Linebergerova komplexního onkologického centra Univerzity v Severní Karolíně vyvinuli molekulu „dva v jednom“, která dokáže současně deaktivovat dva extrémně obtížně cílitelné rakovinné geny, KRAS a MYC, a přímo doručovat léky do nádorů, které tyto geny exprimují. Tento pokrok je obzvláště slibný pro léčbu historicky obtížně léčitelných druhů rakoviny.

Nová technologie zahrnuje unikátní složení molekul inverzní RNA interference (RNAi), které prokázaly pozoruhodnou schopnost ko-silencingu mutovaného genu KRAS a nadměrně exprimovaného genu MYC. RNA interference je buněčný proces, při kterém malé interferující RNA (siRNA) selektivně vypínají neboli „umlčují“ mutované geny. Ko-silencing vedlo až k 40násobnému zlepšení inhibice životaschopnosti rakovinných buněk ve srovnání s použitím jednotlivých siRNA.

Laboratorní výsledky byly publikovány v časopise Journal of Clinical Investigation.

„Cílení na dva onkogeny současně je podobné útoku na dvě Achillovy paty rakoviny najednou, což má obrovský potenciál,“ řekl Chad W. Pecot, MD, odpovídající autor článku a profesor medicíny na Lékařské fakultě UNC. „Naše inverzní molekula představuje důkaz konceptu duálního umlčování KRAS a MYC u rakoviny a je inovativní molekulární strategií pro společné cílení nejen na tyto dva geny, ale na libovolné dva geny dle vašeho výběru, což je velmi slibné.“

Mutované geny KRAS a MYC mohou společně podporovat a udržovat agresivní progresi nádoru prostřednictvím řady mechanismů, včetně stimulace zánětu, aktivace drah přežití rakovinných buněk a potlačení buněčné smrti.

Mutace genu KRAS jsou přítomny u téměř 25 % všech lidských malignit a jsou běžné u některých z nejčastějších druhů rakoviny. MYC je také považován za klíčový onkogen a je dysfunkční u přibližně 50–70 % druhů rakoviny. Několik studií ukázalo, že inaktivace MYC významně potlačuje progresi nádoru, což z něj činí velmi atraktivní terapeutický cíl.

„MYC se zdá být téměř stejně důležitý jako KRAS, přesto neexistují žádné úspěšné léky cílené na MYC,“ řekl Pecot, spoluvedoucí programu Lineberger Cancer Therapy Program a ředitel RNA Discovery Center na UNC. „Naše studie je jednou z prvních, která hluboce charakterizuje terapeutické důsledky současného cílení na oba geny. Vytvořili jsme také první molekulu „dva v jednom“, která dokáže umlčet jak KRAS, tak MYC.“

Protože většina druhů rakoviny se k přežití spoléhá na více genetických mutací neboli faktorů, je tato technologie obzvláště cenná pro současné cílení na dva klíčové faktory. Má zvláštní potenciál v případech, kdy jsou oba cíle, jako MYC a KRAS, klíčové pro schopnost rakovinné buňky přežít, ale historicky bylo obtížné je cílit léky. Pecot poznamenal, že jedinečné konstrukční prvky umožňují již nyní uvažovat o současném umlčení tří cílů. „Možnosti jsou nekonečné,“ říká.

Tento objev navazuje na související výsledek Pecotovy laboratoře, publikovaný v červnu v časopise Cancer Cell, který popsal mechanismus pro cílení léku na specifickou variantu KRAS, známou jako KRAS G12V. Pecot a jeho kolegové nyní vyvinuli molekulu RNAi, která dokáže potlačit všechny mutace KRAS nalezené u rakoviny.

I když je tento širší přístup méně specifický než předchozí metoda zaměřená na KRAS G12V, má potenciál léčit mnohem větší skupinu pacientů, včetně těch s nejčastějšími mutacemi KRAS vyskytujícími se u rakoviny plic, tlustého střeva a slinivky břišní. Podle Americké onkologické společnosti budou tyto druhy rakoviny letos v USA dohromady tvořit téměř půl milionu nových případů.

„Celkově je to další skvělý příklad vývoje RNA terapií na UNC prostřednictvím Centra pro objevování RNA,“ řekl Pecot. „Tyto pokroky by mohly přinést skutečnou naději pacientům s rakovinou související s KRAS.“