Po odstranění žlučníku: Jak mikroby a žlučové kyseliny tlačí střevo k rakovině

Odstranění žlučníku (cholecystektomie) bylo dlouho považováno za „bezpečnou rutinu“. Nová studie v časopise Nature Communications však odhaluje biologickou dráhu, která pomáhá vysvětlit, proč někteří pacienti mají po operaci zvýšené riziko kolorektálního karcinomu (CRC). Klíčový příběh: po cholecystektomii se mění mikrobiota a profil žlučových kyselin; to potlačuje signální dráhu FXR, „uvolňuje ruce“ β-kateninu a urychluje tumorigenezi v tlustém střevě. Navíc agonista FXR, kyselina obeticholová (OCA), tuto kaskádu „přerušuje“ u myších modelů.

Pozadí studie

Cholecystektomie je jednou z nejčastějších břišních operací na světě a dlouho byla považována za „metabolicky neutrální“: odstraňte „zásobník“ žluči – a žijeme dál. Epidemiologická pozorování však naznačovala něco jiného: u některých lidí se riziko kolorektálního karcinomu (CRC) zvyšuje i roky po operaci. Proč se to děje, zůstalo nejasné. Biologicky pravděpodobnými kandidáty na roli „mediátoru“ se zdály být žlučové kyseliny a střevní mikrobiota: odstranění žlučníku mění rytmus a složení žluči vstupující do střeva, a tedy i ekologii mikrobiální komunity, na které závisí zánět, bariéra a lokální signální dráhy v epitelu.

Žlučové kyseliny nejsou jen „emulgátory“ tuků, ale molekuly podobné hormonům, které interagují s jaderným receptorem FXR a jeho prostřednictvím regulují proliferaci, imunitní odpověď a bariérové proteiny. Změny v jejich obsahu po cholecystektomii mohou teoreticky „utlumit“ FXR a tím uvolnit cestu proliferativním kaskádám – primárně transkripci závislou na β-kateninu. Souběžně změna ve žluči selektuje druhy rezistentní vůči žlučovým solím (například Ruminococcus gnavus ) a potlačuje „jemnější“ komenzály (jako Bifidobacterium breve ), což dále přibližuje profil metabolitů konjugovaným žlučovým kyselinám (GUDCA/TUDCA) s odlišnými signálními účinky.

Až do zveřejnění tohoto článku se skládačka neskládala dohromady: existovaly asociace a různorodé mechanistické prvky, ale chyběl přímý „most“ od chirurgického zákroku – přes mikrobiotu a žlučové kyseliny – k urychlené karcinogenezi tlustého střeva. Autoři z Nature Communications propojují tyto tečky: ukazují, že cholecystektomie zvyšuje tumorigenezi u myší, že mikrobiota a změněný pool žlučových kyselin u pacientů po operaci reprodukují tento efekt i při přenosu do modelu a že klíčovým článkem je potlačení signálu FXR rozpadem jeho komplexu s β-kateninem. Farmakologická aktivace FXR agonistou kyselinou obeticholovou navíc narušuje kaskádu a zmírňuje růst nádoru v modelu.

Praktický kontext zůstává nejasný: lidská kohorta je malá a myší modely plně nenapodobují lidský kolorektální karcinom. Dráha cholecystektomie → dysbióza/žlučové kyseliny → ↓FXR → ↑β-katenin však poskytuje vysvětlení pro dlouhodobé epidemiologické signály a nastiňuje testovatelné cíle, od screeningu a intervencí v mikrobiomu až po chemoprevenci cílenou na FXR v klinických studiích.

To nejdůležitější ve zkratce

• U dvou myších onkomodelů (AOM/DSS a APC^min/+) zvýšila cholecystektomie tumorigenezi: více ložisek, vyšší podíl dysplazie vysokého stupně a adenokarcinomu. Byla narušena bariérová funkce (↓ZO-1, Occludin), zvýšený zánět (↑IL-1β, TNF-α).
• U lidí po operaci (n=52) a v paralelních myších modelech došlo k poklesu Bifidobacterium breve a nárůstu Ruminococcus gnavus – dva kmeny s opačnými účinky na tumorigenezi.
• Zásoba žlučových kyselin se změnila: u pacientů se objevily ↑konjugované formy; obzvláště výrazné byly GUDCA (u lidí) a TUDCA (u myší).
• Transplantace výkalů od pacientů po cholecystektomii myším zvýšila počet a „malignitu“ nádorů; společné bydlení a solitérní kolonizace potvrdily roli mikrobioty.
• Mechanismus: Akumulace GUDCA/TUDCA → inhibice FXR → rozpad komplexu FXR/β-katenin → zvýšená regulace β-katenin/TCF4 → MYC → akcelerace CRC. Agonista FXR (OCA) tento účinek „odstraňuje“.

Po odstranění žlučníku se žluč dostává do střev jinak – frakčním způsobem a častěji. Tím se vyživují mikroby rezistentní na žluč (jako je R. gnavus ) a potlačují se „jemné“ mikroby (jako je B. breve ). Některé bakterie používají 7β-HSDH k produkci TUDCA/GUDCA, zatímco jiné, jako je B. breve, dekonjugují žlučové kyseliny prostřednictvím BSH. Výsledkem je, že posunutý „koktejl“ žlučových kyselin potlačuje FXR (jaderný receptor pro žlučové kyseliny ve střevě/játrech) a výhodu získává dráha β-kateninu.

Jak to bylo testováno (krok za krokem)

• AOM/DSS a APC^min/+: více nádorů/závažných lézí po operaci; potvrzeno kolonoskopií, histologií, Ki-67, bariérovými proteiny a markery CEA/CA19-9.
• Antibiotika → FMT: Po „vynulování flóry“ způsobila transplantace stolice od pacientů s cholecystektomií závažnější karcinogenezi než od zdravých dárců.
• Jednorázová kolonizace: B. breve snížila a R. gnavus zvýšila tumorigenezi; rezistence R. gnavus vůči žlučovým solím byla potvrzena in vitro.
• Metagenomika a metabolomika: u lidí ↓α-diverzita; signální druhy - B. breve (dole) a R. gnavus (nahoru). Ve stolici/séru - posun k GUDCA/TUDCA a ↑podíl konjugovaných kyselin.
• Biochemie enzymů: Aktivita BSH ( B. breve ) a 7β-HSDH ( R. gnavus ) je spojena s hladinami GUDCA/TUDCA; farmakologické inhibitory a přidání samotných kyselin změnily závažnost modelu.
• Molekulární: RNA-seq a ko-IP ukázaly, že GUDCA/TUDCA narušují komplex FXR/β-katenin, čímž zvyšují transkripci cílových β-kateninů; OCA proti tomu působí.

Klinická poznámka je opatrná. V malé lidské kohortě (52 po operaci vs. 45 kontrol) byly během sledování 4 a 6 let po cholecystektomii zaznamenány 2 případy kolorektálního karcinomu (KOK) – rozdíl nebyl statisticky významný, ale mechanistická „cestovní mapa“ mikrobů a žlučových kyselin vysvětluje, proč se riziko KOK po operaci jevilo jako vyšší ve větších metaanalýzách.

Co by to mohlo znamenat pro praxi (prozatím bez „samoléčby“):

• U pacientů po cholecystektomii dodržujte standardní pokyny pro screening kolorektálního karcinomu (kolonoskopie odpovídající věku/riziku) a prodiskutujte individuální faktory s lékařem.
• Výzkumníci a kliničtí lékaři by měli zvážit osu mikrobiota-žlučové kyseliny-FXR jako cíl pro prevenci/terapii; agonisté FXR (např. OCA) prokázali ochranné účinky u myší, ale u lidí jsou zapotřebí randomizované kontrolované studie.
• Přístupy založené na stravě/mikrobiomu (probiotika specifická pro kmeny, jako je B. breve ) se zdají logické, ale zatím neexistují žádné důkazy, které by je doporučovaly.

Omezení, o kterých autoři upřímně mluví

• Lidská role je malá; rozdíly v CRR nedosáhly významnosti.
• Myší modely (AOM/DSS, APC^min/+) plně nereplikují lidský CRC.
• Druhové rozdíly v obsahu žlučových kyselin (u lidí jsou častější formy glycinu, u myší formy taurinu) komplikují přenos závěrů.
• Intervenční body (probiotika, inhibitory enzymů, agonisté FXR) vyžadují klinické studie z hlediska bezpečnosti a účinnosti.

Shrnutí

Práce úhledně skládá skládačku: po odstranění žlučníku, dysbióza + posun žlučových kyselin → potlačení FXR → zrychlený růst střevních nádorů. To není důvod k panice, ale důvod pro řádný screening a nové klinické studie modulace osy „mikrobiota-žlučové kyseliny-FXR“.

Zdroj: Tang B. a kol. Dysbióza střevní mikrobioty související s cholecystektomií zhoršuje kolorektální tumorigenezi. Nature Communications (publikováno 16. srpna 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8