Serin proti „diabetickým“ cévám v sítnici: co ukázala studie

Článek publikovaný v časopise Theranostics skupinou vědců z Harvardské univerzity/Dětské nemocnice v Bostonu zjistil, že suplementace běžnou aminokyselinou serinem významně potlačila abnormální proliferaci cév v sítnici (neovaskularizaci) v klasickém myším modelu hypoxické retinopatie. Tato „abnormální“ cévní tvorba je základem retinopatie nedonošených a proliferativní diabetické retinopatie, dvou hlavních příčin ztráty zraku.

Myšlenka ve zkratce

Během hypoxie fotoreceptory zažívají energetický hlad a vysílají signál k „budování dalších cév“ – to má za následek mnoho křehkých, propustných kapilár. Autoři testovali, zda by tato patologická reakce byla oslabena, pokud by sítnice byla krmena serinem (klíčovou aminokyselinou v metabolismu jednouhlíkových skupin a prekurzorem řady lipidů). Odpověď zní ano, a to poměrně přesvědčivě.

Co přesně udělali?

• Byl použit model kyslíkem indukované retinopatie (OIR): novorozené myši byly chovány v atmosféře 75 % O₂ a poté přeneseny na vzduch – to způsobilo „vlnovou“ smrt a následnou hypoxii sítnice s vrcholem neovaskularizace 17. den života.
• Serin byl podáván systémově (intraperitoneálně nebo orálně) během období relativní hypoxie. Matky byly odděleně umístěny na dietu s nízkým obsahem serinu/glycinu, aby se pozoroval opačný účinek.
• Skupiny byly porovnány podle oblasti neovaskularizace a „bezkrevních“ zón a byla provedena „multi-omická“ analýza sítnice: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNA-seq. Plus farmakologie: blokovali β-oxidaci mastných kyselin (ethomoxyr/malonyl-CoA) a mitochondriální ATP syntázu (oligomycin), aby se ověřilo, skrze co serin působí.

Klíčové výsledky

• Méně patologických cév. Serin významně zmenšil plochu neovaskularizace, zatímco nedostatek serinu/glycinu ve stravě matek ji naopak zvětšil.
• Energie je středem pozornosti. Účinek serinu zmizel, když byla inhibována oxidace tuků (FAO) nebo oxidační fosforylace (OXPHOS). To znamená, že ochrana závisí na mitochondriích. V proteomice dochází ke zvýšení proteinů OXPHOS; v transkriptomice dochází ke zvýšení „respiračních“ genů a poklesu proangiogenních signálů v klastru fotoreceptorů tyčinek.
• Stopové množství lipidů. V sítnici se zvýšila hladina fosfatidylcholinů, nejběžnější třídy membránových fosfolipidů, což je logické pro tkáně s kolosální obměnou membrán (fotoreceptory).
• Kandidát na mediátor: HMGB1 byl identifikován jako možný nodální regulátor, jehož prostřednictvím serin tlumí proangiogenní signály během hypoxie.

Proč je to důležité?

Dnešní „těžké“ léčebné metody – laserové a anti-VEGF injekce – sice zachraňují zrak, ale mají svá omezení a potenciální rizika, zejména u kojenců. Jednoduchá nutriční strategie zaměřená na metabolismus neuronů sítnice by mohla být jemným doplňkem nebo „můstkem“ mezi jednotlivými léčbami. Pozorovací data u lidí jsou nepřímo konzistentní: nízká hladina serinu je spojena s makulární neovaskularizací a remodelace serinové/glycinové dráhy byla popsána u ROP a diabetické retinopatie. Tato práce přidává kauzalitu, i když v modelu.

Pozor: prozatím jsou to myši.

• OIR je model, nikoli úplná kopie lidských onemocnění; přímý „přenos“ dávek serinu na člověka nelze provést.
• Systémová suplementace aminokyselinami není „neškodný vitamin“: za určitých podmínek může mít nadbytek aminokyselin/metabolické změny vedlejší účinky.
• Jsou nutné klinické studie: bezpečnostní režimy, okna účinnosti (u předčasně narozených dětí vs. dospělých s diabetickou retinopatií), kombinace s anti-VEGF a vliv na výchozí remodelaci cév.

Co bude dál?

Logickými dalšími kroky jsou malé klinické pilotní projekty s biomarkery mitochondriální funkce/lipidového profilu sítnice, testování serinu v kombinaci se stávajícími terapiemi a nalezení přesných „molekulárních uzlů“ (stejný HMGB1) pro cílenou intervenci bez systémového zatížení aminokyselinami.