Vědci identifikovali genetické markery bipolární poruchy

Bipolární porucha je duševní onemocnění charakterizované extrémními výkyvy nálad se střídáním depresivních a manických epizod. Dřívější výzkumy naznačují, že bipolární porucha má silnou genetickou složku a patří mezi nejdědičtější psychiatrická onemocnění.

Aby neurovědci a genetici lépe porozuměli genetickým faktorům, které zvyšují riziko vzniku této duševní poruchy, provedli řadu celogenomových asociačních studií (GWAS). V podstatě se jedná o studie, jejichž cílem je identifikovat specifické oblasti lidského genomu, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku bipolární poruchy – tyto oblasti se také nazývají rizikové lokusy pro bipolární poruchu.

Přestože předchozí práce identifikovala mnoho takových oblastí, kauzální jednonukleotidové polymorfismy (SNP) u této poruchy zůstávají do značné míry neznámé. Jedná se o genetické varianty, které přímo přispívají k bipolární poruše, spíše než aby byly pouze asociovanými markery.

Výzkumníci z Lékařské fakulty Icahn na Mount Sinai a dalších institucí nedávno provedli novou studii, jejímž cílem bylo identifikovat SNP, které přímo přispívají k riziku vzniku onemocnění. Jejich zjištění, publikovaná v časopise Nature Neuroscience, byla získána analýzou velkých genetických datových sad s využitím různých statistických technik, včetně metod „jemného mapování“.

„Tato práce je výsledkem dlouhodobého úsilí o lepší pochopení genetické architektury bipolární poruchy,“ uvedla pro Medical Xpress Maria Koromina, první autorka článku. „Předchozí studie GWAS identifikovaly 64 genomových oblastí spojených s bipolární poruchou, ale kauzální varianty a geny v těchto oblastech často zůstávaly neznámé.“

Primárním cílem této studie bylo identifikovat potenciální kauzální SNP, které zvyšují riziko vzniku bipolární poruchy, a také geny, se kterými jsou spojeny. Výzkumníci analyzovali data shromážděná Konsorciem pro psychiatrický genom (PGC), což je rozsáhlá mezinárodní iniciativa založená v roce 2007, která shromažďuje genetické a lékařské údaje od tisíců lidí evropského původu s duševními chorobami, ale i od zdravých jedinců.

„Abychom prozkoumali genetické varianty, které přispívají k riziku bipolární poruchy, aplikovali jsme metody jemného mapování na data GWAS z přibližně 41 917 případů bipolární poruchy a 371 549 kontrol evropského původu,“ vysvětlila Koromina.

„Tyto poznatky jsme následně integrovali s epigenomickými daty specifickými pro mozkové buňky a různými kvantitativními lokusy (QTL), abychom pochopili, jak genetické varianty ovlivňují genovou expresi, sestřih nebo metylaci. Tento kombinovaný přístup nám umožnil identifikovat ty genetické varianty, které s větší pravděpodobností přispívají k riziku bipolární poruchy, a s vyšší jistotou je porovnat s kandidátními geny.“

Pomocí jemného mapování dokázali Koromina a její kolegové zúžit výběr genomových oblastí identifikovaných v předchozích studiích a nakonec identifikovali 17 SNP, které s největší pravděpodobností souvisely se zvýšeným rizikem vzniku této poruchy. Tyto SNP také propojili se specifickými geny, které regulují vývoj mozku a signalizaci mezi neurony.

„Identifikovali jsme několik pravděpodobných kauzálních variant a propojili je s geny, o kterých je známo, že hrají roli v neurovývoji a synaptické signalizaci, včetně SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A a FURIN,“ uvedla Koromina.

„Je pozoruhodné, že tři z těchto genů jsou také vysoce exprimovány ve střevních buňkách, což podporuje genetickou vazbu mezi osou mikrobiota-střevo-mozek a bipolární poruchou. Také jsme prokázali, že začlenění efektů jemného mapování do skóre polygenního rizika (PRS) zlepšuje jejich prediktivní přesnost, zejména napříč etnickými skupinami.“

Zjištění Korominy a jejích kolegů dále prohlubují naše chápání bipolární poruchy a jejího genetického základu. Vědci doufají, že jejich práce inspiruje další výzkum zaměřený na studium identifikovaných genetických variant. V budoucnu by jejich práce mohla také přispět k vývoji terapeutických strategií, které zohlední jedinečný genetický profil každého pacienta.

„Budoucí studie by se mohly zaměřit na funkční validaci prioritních genů a variant s využitím modelů, jako jsou neuronální buňky a mozkové organoidy upravené metodou CRISPR,“ dodal Koromina. „Tyto experimenty pomohou určit, jak přesně tyto varianty ovlivňují regulaci genů a neuronální funkci. Naším konečným cílem je transformovat tato genetická data do nástrojů pro personalizovanou terapii.“