Vědci našli způsob, jak zvrátit změny mozku způsobené Alzheimerovou chorobou pomocí léků proti rakovině

Vědci z Kalifornské univerzity v San Franciscu a Gladstoneova institutu identifikovali protirakovinné léky, které by mohly zvrátit změny v mozku, k nimž dochází u Alzheimerovy choroby, a potenciálně zpomalit nebo dokonce zvrátit její příznaky.

Ve studii publikované v časopise Cell vědci porovnali genovou expresi Alzheimerovy choroby se změnami způsobenými 1300 schválenými léky a našli kombinaci dvou léků proti rakovině, které by mohly léčit nejběžnější formu demence.

Studie nejprve analyzovala, jak Alzheimerova choroba mění genovou expresi v jednotlivých buňkách lidského mozku. Vědci poté hledali existující léky, které již byly schváleny Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), a které způsobují opačné změny v genové expresi.

Hledali konkrétně léky, které by mohly zvrátit změny v genové expresi v neuronech a dalších typech mozkových buněk zvaných glia, které jsou poškozeny nebo pozměněny při Alzheimerově chorobě.

Vědci poté analyzovali miliony elektronických lékařských záznamů a ukázali, že pacienti, kteří užívali některé z těchto léků jako součást léčby jiných onemocnění, měli menší pravděpodobnost vzniku Alzheimerovy choroby.

Když testovali kombinaci dvou nejvýznamnějších léků – oba protirakovinné – na myším modelu Alzheimerovy choroby, zjistili, že se u myší snížila degenerace mozku a dokonce se jim obnovila paměť.

„Alzheimerova choroba zahrnuje komplexní změny v mozku, které ztěžují její studium a léčbu, ale naše výpočetní nástroje otevřely dveře k přímému řešení této složitosti,“ uvedla Marina Sirota, PhD, úřadující ředitelka Bacharachova institutu pro výpočetní zdravotnické vědy na UCSF, profesorka pediatrie a spoluautorka článku.
„Jsme nadšeni, že náš výpočetní přístup nás vedl k potenciální kombinované terapii Alzheimerovy choroby založené na stávajících lécích schválených FDA.“

Velká data od pacientů a buněk poukazují na novou terapii Alzheimerovy choroby

Alzheimerova choroba postihuje v USA 7 milionů lidí a způsobuje neustálý pokles kognitivních funkcí, učení a paměti. Desítky let výzkumu však přinesly pouze dva léky schválené FDA, z nichž ani jeden nedokáže tento pokles významně zpomalit.

„Alzheimerova choroba je pravděpodobně výsledkem vícenásobných změn v mnoha genech a proteinech, které společně narušují zdraví mozku,“ řekl Dr. Yadong Huang, PhD, vedoucí vědec a ředitel Gladstoneova centra pro translační výzkum, profesor neurologie a patologie na UCSF a spoluautor článku.
„To činí vývoj léků extrémně náročným, protože tradičně byly léky navrhovány tak, aby cílily na jediný gen nebo protein, který onemocnění způsobuje.“

Tým použil veřejně dostupná data ze tří studií mozku zaměřených na Alzheimerovu chorobu, které měřily genovou expresi v jednotlivých mozkových buňkách od zemřelých dárců s Alzheimerovou chorobou i bez ní. Tato data použili k vytvoření signatur genové exprese pro Alzheimerovu chorobu v neuronech a gliových buňkách.

Vědci poté porovnali tyto signatury s výsledky z databáze Connectivity Map, která obsahuje data o účincích tisíců léků na genovou expresi v lidských buňkách.

Z 1 300 léků:

• 86 zvrátilo genovou expresi Alzheimerovy choroby v jednom typu buněk.
• 25 to zvrátilo v několika typech mozkových buněk.
• Pouze 10 z nich již bylo schváleno FDA pro použití u lidí.

Analýzou dat z UC Health Data Warehouse (anonymizované informace o 1,4 milionu lidí starších 65 let) tým zjistil, že několik z těchto léků zřejmě časem snižuje riziko vzniku Alzheimerovy choroby.

„Se všemi těmito existujícími zdroji dat jsme zúžili seznam z 1300 léků na 86, poté na 10 a nakonec na pět,“ řekl Yaqiao Li, PhD, bývalý postgraduální student v Sirotově laboratoři na UCSF, nyní postdoktorand v Huangově laboratoři v Gladstone a hlavní autor článku.
„Obzvláště bohatá data shromážděná všemi lékařskými centry UC nás okamžitě nasměrovala k nejslibnějším lékům. Je to něco jako simulovaná klinická studie.“

Kombinovaná terapie připravena k dalšímu kroku

Li, Huang a Sirota vybrali dva protirakovinné léky z pěti nejlepších kandidátů k laboratornímu testování. Předpokládali, že jeden lék, letrozol, by mohl pomáhat neuronům a druhý, irinotekan, by mohl pomáhat gliovým buňkám. Letrozol se běžně používá k léčbě rakoviny prsu a irinotekan se používá k léčbě rakoviny tlustého střeva a plic.

Tým použil myší model agresivní Alzheimerovy choroby s několika mutacemi spojenými s tímto onemocněním. S věkem se u myší rozvíjely příznaky podobné Alzheimerově chorobě a byly léčeny jedním nebo oběma léky.

Kombinace dvou protirakovinných léků v tomto zvířecím modelu zvrátila několik aspektů Alzheimerovy choroby. Eliminovala genové expresní signatury v neuronech a gliových buňkách, které se objevovaly s postupem onemocnění. Snížila tvorbu shluků toxických proteinů a degeneraci mozku. A co je klíčové, obnovila paměť.

„Je vzrušující vidět, jak jsou výpočetní data potvrzena v široce používaném myším modelu Alzheimerovy choroby,“ řekl Huang. Očekává, že výzkum brzy přejde do klinické studie, která bude přímo testovat kombinovanou terapii u pacientů.

„Pokud nám zcela nezávislé zdroje dat, jako jsou data o genové expresi v jednotlivých buňkách a lékařské záznamy, ukážou stejné dráhy a stejné léky a tyto léky se pak ukážou jako účinné v genetickém modelu Alzheimerovy choroby, pak jsme možná opravdu na správné cestě,“ řekl Sirota.
„Doufáme, že se to může rychle proměnit ve skutečné řešení pro miliony pacientů s Alzheimerovou chorobou.“