Vědci objevili novou důležitou příčinu zánětlivých střevních onemocnění.

Vědci z londýnského Institutu Francise Cricka identifikovali genetický mechanismus, který je základem rozvoje zánětlivého onemocnění střev (IBD) a dalších autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění, a identifikovali existující léky, které mohou na tuto dráhu cílit.

Předchozí celogenomové asociační studie IBD a několika dalších zánětlivých a autoimunitních onemocnění identifikovaly varianty ve specifické oblasti genomu spojené s těmito stavy. Jejich role u těchto onemocnění nebyla jasná, protože tato část genomu byla „genovou pouští“ obsahující nekódující úseky DNA. Tam našli úsek DNA, který zvyšoval množství proteinů produkovaných blízkými geny; tento zesilovač byl translatován pouze v makrofágech, imunitních buňkách s důležitou funkcí u IBD.

V podstatě se jednalo o zvýšení aktivity genu zvaného ETS2, genu, který se nachází poměrně daleko od úseku DNA, o kterém vědci zjistili, že je nezbytný pro téměř všechny zánětlivé funkce makrofágů, včetně několika, které přímo přispívají k poškození tkání u IBD. Zvýšená aktivita ETS2 v makrofágech je u pacientů s IBD činila podobnými zánětlivým buňkám.

Výsledky byly publikovány v časopise Nature.

Neexistují žádné léky, které by přímo blokovaly ETS2, ale vědci zjistili, že inhibitory MEK – léky, které lze použít k léčbě rakoviny – cílí na jiné části dráhy a snižují zánět v makrofágech a střevních vzorcích od pacientů s IBD.

Tento objev by mohl pomoci identifikovat léky a cíle pro léčbu IBD, což bylo historicky obtížné.

Jak IBD funguje v imunitním systému? Zánětlivé onemocnění střev (IBD), které zahrnuje ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, způsobuje zánět v trávicím traktu, což vede k řadě příznaků, včetně bolesti, průjmu a méně často zácpy, úbytku hmotnosti a problémů s vstřebáváním živin. Podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) má IBD na celém světě odhadem 6 milionů lidí a ve Spojených státech přibližně 3 miliony lidí. Základní příčina nebyla stanovena, ale nedávný výzkum naznačuje souvislost mezi genetikou, stravou a střevní mikrobiotou, která může vést k rozvoji IBD.

Pouze asi 10 % léků na tato zánětlivá nebo autoimunitní onemocnění, které vstupují do klinického vývoje, je plně schváleno k léčbě, což podle výzkumníků stojících za touto studií odráží nedostatečné pochopení toho, jak tato onemocnění fungují. To vedlo jejich výzkum k prozkoumání toho, jak by genetické dráhy mohly přispívat k rozvoji těchto onemocnění.

Ruslan Medžitov, PhD, profesor imunobiologie na lékařské fakultě Yaleovy univerzity, pro Medical News Today uvedl, že zjištění výzkumníků představují velmi důležitý krok vpřed v identifikaci a cílení na genetické varianty, které mohou způsobovat IBD a další zdravotní problémy.

„Studie, které hledají genetické souvislosti s konkrétním onemocněním, často nacházejí signály (genomové varianty), které neodpovídají žádným specifickým genům. To velmi ztěžuje zjištění, jak tyto varianty ovlivňují vývoj onemocnění. V tomto případě byla taková genetická varianta spojena s oblastí genomu, kde dlouhý úsek DNA postrádá geny (tzv. „genová poušť“),“ řekl Medžitov.

„V této studii vědci zjistili, že tato genetická varianta, o které je známo, že je spojena se zvýšeným rizikem zánětlivého onemocnění střev (IBD), ovlivnila oblast DNA, která řídila expresi genu (nazývaného ETS2) umístěného daleko od varianty. Toto je první důležitý objev – propojení „anonymní“ mutace se specifickým genem. Za druhé, ukázali, že zvýšená exprese ETS2 v makrofágech podporuje jejich zánětlivé funkce, což vysvětluje, jak přispívá k rozvoji IBD.“ - Ruslan Medžitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, genetická inženýrka z Londýnského institutu regenerace, pro Medical News Today uvedla, že ačkoli je studie krokem vpřed v pochopení fungování zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, jsou zapotřebí rozsáhlejší studie zjištění.

„Studie zdůrazňuje významnou roli genu ETS2 v mediaci zánětu v makrofágech, zejména v kontextu zánětlivého onemocnění střev (IBD). Identifikací specifického enhanceru v genové poušti, který reguluje ETS2, studie poskytuje hlubší pochopení toho, jak genetické variace mohou přispívat k chronickým zánětlivým stavům,“ řekl Junluishler.

„Jednou z potenciálních nevýhod je, že experimenty studie byly většinou prováděny v kontrolovaných laboratorních podmínkách, které nemusí plně replikovat komplexní prostředí živého organismu. Pestrější a větší vzorky by mohly pomoci potvrdit zjištění,“ dodala.

Mohlo by se IBD zmírnit pomocí stávajících léků? „IBD je komplexní onemocnění, na kterém se různými způsoby podílí mnoho genů. Tato konkrétní dráha může být relevantní pro podskupinu pacientů s IBD,“ řekl Medžitov. „Širší důsledek však spočívá v tom, že zde použité přístupy mohou být použitelné i v jiných případech, kdy genetické varianty mají neznámý mechanistický vztah k onemocnění (a nejen k IBD).“

Junluishler uvedla, že s širším využitím zjištění výzkumníků by se mohla výrazně zvýšit schopnost bojovat s autoimunitními onemocněními. Varovala však, že delikátní povaha těchto onemocnění a jejich dráhy v těle by mohly léčbu ztížit.

„Pokud se tato zjištění ukážou jako široce použitelná, mohla by vést k novým terapiím, které cílí na ETS2, a potenciálně tak účinněji snižují zánět a mají méně vedlejších účinků než současné léčebné postupy. Cílení na ETS2 však může být náročné a vyžaduje pečlivý návrh, aby se předešlo nežádoucím účinkům na další funkce v těle,“ uvedla.