Vědci zjistili příčinu a možnou léčbu vzácného autoimunitního onemocnění Portorikánců.

Vědci zapojení do objevu tvrdí, že vzácné autoimunitní onemocnění s těžko vyslovitelným názvem může postihovat lidi portorického původu prostřednictvím nově objevené genetické dráhy. Naznačují, že tento objev by jednoho dne mohl pomoci s genetickým poradenstvím a léčbou tohoto onemocnění.

Toto onemocnění se nazývá autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ektodermální dystrofie, ale lékaři často používají zkratku APECED. Lidé s tímto onemocněním trpí těžkými autoimunitními atakami na endokrinní žlázy, ale porucha zřídka zanechá jakoukoli tkáň nebo orgán nedotčenou. Pacienti jsou obzvláště náchylní k infekcím způsobeným různými druhy Candidy, nejčastějším plísňovým patogenem na světě.

APECED je považováno nejen za vzácné, ale také za potenciálně smrtelné onemocnění, obvykle způsobené tzv. bialelickými mutacemi. To znamená, že mutace jsou přítomny v obou kopiích genu AIRE, z nichž jedna je zděděna od každého rodiče.

Studie 104 pacientů, kterou provedli vědci z Laboratoře klinické imunologie a mikrobiologie Národního institutu pro alergie a infekční nemoci (NIAID) v Bethesdě v Marylandu, však identifikovala malou podskupinu 17 pacientů s dříve neznámou genetickou variantou, která toto onemocnění způsobuje. Z těchto 17 pacientů bylo 15 portorického původu.

Objev nového genetického mechanismu

„APECED je život ohrožující monogenní autoimunitní onemocnění,“ řekl Dr. Sebastian Ochoa, hlavní autor studie publikované v časopise Science Translational Medicine. Gen AIRE (z autoimunitního regulátoru) je hlavním genetickým faktorem zodpovědným za toto onemocnění. Tým NIAID však objevil novou mutaci, která je příčinou tohoto onemocnění.

Mutace v genu AIRE spouštějí kaskádu negativních událostí, z nichž nejzákeřnější je proliferace hyperaktivních T buněk. Tyto imunitní buňky, které se normálně tvoří v brzlíku, z něj vycházejí připravené k destruktivní akci a napadají tkáně, žlázy a orgány.

Mezi příznaky APECED patří kožní vyrážky, vypadávání vlasů, střídání průjmu a zácpy, problémy s ledvinami, Addisonova choroba (poškození nadledvin), poškození zubní skloviny a vysoký krevní tlak. Časté jsou také suché oči a keratitida, které mohou bez léčby vést k slepotě.

V pozdějších stádiích může APECED vést k selhání ledvin, sepsi a dlaždicobuněčnému karcinomu úst a jícnu. Toto onemocnění je poměrně vzácné a postihuje 1 ze 100 000–500 000 lidí. U Finů, Sardinců a íránských Židů je však riziko výrazně vyšší, a to 1 z 9 000–25 000.

---

Portorické spojení a nový mechanismus

U portorických pacientů tým objevil unikátní genetickou variantu v nekódující RNA genu AIRE, pravděpodobně související se „základní variantou“ přivezenou na ostrov ze španělské provincie Cádiz.

„Naše studie ukázaly, že tato varianta je hlavní mutační variantou způsobující APECED u portorické populace,“ napsal Dr. Ochoa.

Vědci objevili kryptické místo sestřihu v jednom z nekódujících intronů genu AIRE. Toto místo vedlo k začlenění pseudoexonu – abnormální sekvence, která narušovala normální tvorbu mediátorové RNA (mRNA) a vedla k vytvoření nefunkčního proteinu.

Potenciální léčba

Pomocí antisense oligonukleotidu se vědcům podařilo obnovit normální sestřih a produkci mRNA. Ačkoli je zapotřebí dalšího výzkumu, tento objev pokládá základy pro vývoj terapeutického přístupu.

Závěr

Výzkum Ochoova týmu poskytuje nové poznatky o genetice APECED, zejména u Portoričanů. Tato zjištění by mohla zlepšit genetické poradenství, diagnostiku a léčbu tohoto vzácného, ale ničivého onemocnění.