Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom

Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS) je onemocnění založené na vrozených vad apoptózy zprostředkované Fas. Byla popsána v roce 1995, ale od šedesátých let byla nemoc s podobným fenotypem známa jako syndrom CanaLe-Smith.

Onemocnění je charakterizováno chronickou nemaligní lymfoproliferací a hypergamaglobulinemií, která může být kombinována s různými autoimunitními poruchami.

[1], [2],

Patogeneze

Apoptóza nebo fyziologická smrt buňky je jedním z integrálních mechanismů udržení homeostázy těla. Apoptóza se rozvíjí díky aktivaci různých signalizačních mechanismů. Zvláštní roli v regulaci hematopoetického systému a imunitního systému hraje apoptosu zprostředkovanou aktivaci Fas-receptoru (CD95) na jejich interakci s příslušným ligandem (Fas ligand, FasL). Fas je zastoupen na různých hematopoetických buňkách, vysoká exprese Fas receptoru je charakteristická pro aktivované lymfocyty. Fasl je exprimován hlavně CD8 + T-lymfocyty.

Aktivace Fas receptor zahrnuje řadu po sobě jdoucích intracelulárních procesů, jehož výsledkem je narušení buněčného jádra DNA denaturace, změny v buněčné membráně, což vede k jeho rozpadu na několik fragmentů, bez uvedení do extracelulárního média lysozomálních enzymů a bez indukce zánětu. Přenos apoptotického signálu do jádra zahrnuje řadu enzymů nazývaných kaspázy, včetně kaspázy 8 a kaspázy 10.

Fas-zprostředkované apoptosy hraje důležitou roli při eliminaci buněk somatických mutací autoreamtivnyh lymfocytů a lymfocytů, plnit svou úlohu při normální imunitní odpovědi. Porušení apoptotických T lymfocytů vede k expanzi aktivovaných T-buněk, jakož i tak zvané dvojité negativní T-lymfocyty, které exprimují receptory T buněk, a / b připojení (TCRa / B), ale nemají CD4, nebo molekul CD8. Defekt naprogramované smrti B buněk ve spojení se zvýšenými hladinami interleukinu-10 (IL-10) vedou k hypergammaglobulinemia a zvýšené přežití autoreaktivních B lymfocytů. Klinické důsledky jsou nadměrné hromadění lymfocytů v krvi a lymfatických orgánů, čímž se zvyšuje riziko autoimunitní reakce a růst nádorů.

Dosud bylo zjištěno několik molekulových defektů, což vedlo k poruchám apoptózy a vývoji ALLS. Jedná se o mutace genů Fas, FasL, Caspase 8 a Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symptomy autoimunitní lymfoproliferativní syndrom

ALPS liší velkou variabilitu řadu klinických projevů a závažnosti a věku klinické manifestace se může rovněž lišit v závislosti na závažnosti symptomů. Existují případy vzniku autoimunních projevů v dospělosti, kdy byl diagnostikován ALPS. Projevy lymfoproliferativní syndrom při narození ve formě zvýšených lymfatických uzlin ze všech skupin (periferní, nitrohrudní, uvnitř), zvětšené velikosti sleziny, a často i játra. Velikost lymfatických orgánů se může v průběhu života lišit, někdy je jejich růst zaznamenán u interkurentních infekcí. Lymfatické uzliny mají obvyklou konzistenci, někdy hustou; bezbolestné. Existují případy, ostře výrazné manifestaci hyperplastickou syndrom napodobování lymfomu, s nárůstem v periferních lymfatických uzlin, což vede k deformaci krku, lymfatických uzlin hyperplazie nitrohrudní až do vývoje kompresní syndromu a respirační selhání. Lymfoidní infiltrace v plicích jsou popsány. V mnoha případech však projevy hyperplastického syndromu nejsou tak dramatické a zůstávají bez povšimnutí lékařů a rodičů. Stupeň závažnosti splenomegalie je také velmi variabilní.

Závažnost průběhu onemocnění je určena především autoimunitními projevy, které se mohou vyvinout v jakémkoli věku. Nejčastěji se vyskytují různé imunitní hemopatie - neutropenie, trombocytopenie, hemolytická anémie, které lze kombinovat ve formě dvou- a třístupňové cytopenií. Může jít o jednu epizodu imunitní cytopenií, ale často jsou chronické nebo opakované.

V jiných může být více vzácných autoimunitní projevy vidět autoimunitní hepatitida, artritida, sialoadenitida, zánětlivé onemocnění střev, erythema nodosum, panikulitidu, uveitida, Guiltain-Barré syndromu. Kromě toho mohou existovat  různé kožní  vyrážky, zejména kopřivka, subfebril nebo horečka, aniž by byly spojeny s infekčním procesem.

U pacientů s autoimunitním lymfoproliferativním syndromem byla incidence maligních nádorů zvýšena ve srovnání s populací. Objevují se případy hemoblastózy, lymfomů a pevných nádorů (karcinom jater, žaludku).

[8]

Formuláře

V roce 1999 byla navržena pracovní klasifikace autoimunního lymfoproliferativního syndromu založeného na typu defektu apoptózy:

• ALP50 je úplný nedostatek CD95, který je výsledkem homozygotní nuLl mutace v genu Fas / CD95;
• ALPS I - porucha přenosu signálu přes Fas-receptor.
  • ALPS la je důsledkem defektu Fas-receptoru (heterozygotní mutace v genu Fas);
  • ALPS lb je důsledkem defektu ligandu Fas (FasL), který je spojen s mutací v odpovídajícím genu - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic je důsledkem nově identifikované homozygotní mutace v genu FA5LG / CD178;
• ALPS II - defekt intracelulární signalizace (mutace v genové kaspáze 10 - ALPS IIa, v kaspázovém genu 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulární vada není stanovena.

Typ dědičnosti

ALPS typu 0  - kompletní deficit CD95 - popsán pouze u několika pacientů jako heterozygotní rodinní příslušníci nemají ALPS fenotyp byla vyslovena hypotéza, autosomálně recesivní typ dědičnosti. Nicméně nepublikované údaje o sledování rodiny, u kterých byl identifikován pacient s ALPS 0, s tímto tvrzením plně nesouhlasí. Vědci zjistili, že mnohé, ne-li všechny, mutace jsou dominantní a že pokud jsou homozygotní, vede k výraznějšímu fenotypu onemocnění.

U  typu I ALPS je  typ dědičnosti autozomálně dominantní, s neúplnou penetrancí a variabilní expresivitou. Zejména s ALPS1a jsou popsány případy homozygotnosti nebo kombinované heterozygosity, u kterých jsou v obou alelách stanoveny různé mutace genu Fas. Tyto případy byly charakterizovány závažným průběhem s prenatálním nebo novorozeneckým projevem (fetální edém, hepatosplenomegalie, anémie, trombocytopenie). Navíc byla nalezena korelace mezi závažností klinické symptomatologie a typem mutace v genu Fas; pro mutaci v intracelulární doméně je charakteristický závažnější průběh. Celkově je ve světě popsáno více než 70 pacientů s ALPS la. FasL mutace byla poprvé popsána u pacienta s klinickými projevy systémového lupus erythematosus a chronické lymfoproliferace. Byla zařazena jako ALPS lb, ačkoli fenotyp zcela nesplňoval kritéria klasického autoimunního lymfoproliferativního syndromu (dvojité negativní T buňky a splenomegalie chyběly). První homozygotní mutace A247E v genu FasL (extracelulární doména) byla nedávno popsána v roce 2006 společností Del-Rey M et al. U pacienta s non-letálním ALPS, což naznačuje důležitou úlohu terminální domény FasL C0OH ve vzájemném působení Fas / FasL. Autoři navrhují podskupinu ALPS Ic na současnou klasifikaci autoimunního lymfoproliferativního syndromu.

Typ ALPS II  se dědí autosomálně recesivním způsobem a mnoho pacientů s tímto typem onemocnění byl pozorován typický klinický a imunologický ALPS včetně abnormální Fas-zprostředkované apoptosy v provedení, které zahrnuje kaspázu 8 (zapletený v časných stádiích mezibuněčné signální transdukce na úrovni interakce TCR a BCR), a kaspázy 10 (jež se podílejí na apoptotické kaskády u všech známých receptorů, které indukují apoptózu lymfocytů).

Více než 30 pacientů byly zjištěny klinické ALPS střední intenzity, který zahrnoval hypergammaglobulinemia a zvýšenou hladinu dvojí negativní T-buněk v krvi, aktivované lymfocyty pacientů s typu III Alp (takže pojmenované tento syndrom) vykazovaly normální aktivace byl upevňovací zprostředkovanou cestou in vitro a nebyly nalezeny žádné molekulární defekty. Pravděpodobně je příčinou onemocnění jsou jiné poruchy apoptotických drah zprostředkovaných, například, Trail-R, DR3, nebo DR6. Je zajímavé, zdá R. Qementi ve N252S mutace v genu pro detekci perforinu (PRF1) u pacienta s ALPS typu III, který zaznamenal výrazný pokles v NK aktivity. Autor uvádí, že významný rozdíl mezi frekvencí detekce N252S u pacientů s ALPS (2 25) a frekvence jeho detekce v kontrolní skupině (1, 330), naznačuje, jeho spojení s vývojem Alp v italské populace. Na druhé straně, F. Rieux-Laucat poznamenává, že tato volba PRF1 mutace detekována u 18% z nich zdravé a v 10% pacientů s ALPS (nepublikovaná data). A navíc, spolu s N252S polymorfismus, zjistili, že Fas mutace genu u pacienta s Alp a zdraví jeho otce, který, v souladu s F.Rieux-Laucat, mluví o nepatogenního heterozygotní N252S mutace v genu pro perforinu popsáno několik předem stanovena R. Qementi u pacienta s ALPS (mutace Fas) a B-lymfomu s velkými buňkami. Otázka příčin vzniku typu ALPS III je tedy dnes otevřena.

[9], [10]

Diagnostika autoimunitní lymfoproliferativní syndrom

Jedním z příznaků lymfoproliferativního syndromu může být absolutní lymfocytóza v periferní krvi a kostní dřeni. Obsah lymfocytů se v důsledku B a T lymfocytů zvyšuje, v některých případech pouze na úkor jedné z subpopulací,

Charakteristickým rysem je zvýšení obsahu periferní krve dvojitých negativních lymfocytů s fenotypem CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Stejné buňky se nacházejí v kostní dřeni, lymfatických uzlinách, lymfocytických infiltrátech v orgánech.

Snížená exprese CD95 (Fas receptor) na lymfocytech není diagnostický autoimunitního lymfoproliferativního syndromu, protože jeho hladina může zůstat v normálním rozmezí v určitém vad Fas mutace v intracelulární domény, a také na ALPS II a typu III.

Typickým znakem autoimunního lymfoproliferativního syndromu je hyperimunoglobulinemie, která je důsledkem zvýšení hladiny všech i jednotlivých tříd imunoglobulinů. Stupeň růstu může být odlišný.

Existují izolované případy autoimunního lymfoproliferativního syndromu s hypoimunoglobulinemií, která nebyla objasněna. Imunodeficience je typičtější u pacientů s ALPS IIb, i když je popsána také u typu ALPS 1a.

Pacienti mohou být detekovány pomocí různých autoprotilátek: protilátky proti krvinek, ANF, protilátky k nativnímu DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, protilátky proti koagulačním faktorem VIII.

Hlášené zvýšené hladiny triglyceridů v séru u pacientů s autoimunitním lymfoproliferativním syndromem; Sekundární povaha hypertriglyceridémie se očekává v důsledku zvýšené produkce cytokinů ovlivňujících metabolismus lipidů, zejména faktoru nekrózy nádorů (TNF). Významné zvýšení hladin TNF se vyskytuje u většiny pacientů s autoimunitním lymfoproliferativním syndromem. U některých pacientů hladina hypertriglyceridémie koreluje s průběhem onemocnění a zvyšuje se exacerbací.

Potřeba diferenciální diagnostiky s maligními lymfomy způsobuje indikaci otevřené biopsie lymfatických uzlin. Morfologické a imunohistochemické vyšetření lymfatických uzlin ukazuje hyperplazie paracortical oblasti a, v některých případech, folikuly, infiltrace T a B lymfocytů, immunoblast, plazmatické buňky. V některých případech jsou nalezeny histiocyty. Struktura lymfatických uzlin je obvykle uložen v jednotlivých případech může být výraznější v důsledku vymazané smíšené buněčné infiltrace.

U pacientů, kteří podstoupili splenektomii pro chronickou imunitní hemopatii, byla zjištěna smíšená lymfatická infiltrace, včetně buněk dvojité negativní populace.

Specifický způsob diagnostikování autoimunitního syndromu lymfoproliferativní je studium apoptózy periferních mononukleárních (PMN) v pacienta in vitro po indukci s monoklonálními protilátkami proti Fas-receptoru. U ALPS se neprojevuje zvýšení počtu apoptických buněk, pokud je PMN inkubována s anti-FasR protilátkami.

Molekulární diagnostické techniky zaměřené na identifikaci mutace v genech Fas, kaspáza 8 a kaspáza 10. V případě normálních výsledků apoptózu PMN a přítomnost fenotypové vzoru je znázorněno ALPS studie genové FasL

[11], [12]

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika autoimunního lymfoproliferativního syndromu se provádí s následujícími onemocněními:

• Infekční onemocnění (virové infekce, tuberkulóza, leishmanióza atd.)
• Maligní lymfomy.
• Hemofagocytární lymfohistiocytóza.
• Nemoci akumulace (Gaucherová nemoc).
• Sarkoidóza.
• Lymfadenopatie se systémovým dobytím pojivové tkáně.
• Jiné stavy imunodeficience (obecná variabilní imunitní deficit, Wiskott-Aldrichův syndrom).

Léčba autoimunitní lymfoproliferativní syndrom

U izolovaného lymfoproliferativního syndromu není obvykle nutná léčba, s výjimkou případů závažné hyperplazie s syndromem mediastinálního stresu, vývoje lymfoidních infiltrátů v orgánech. Současně se používá imunosupresivní terapie (glukokortikoidy, cyklosporin A, cyklofosfamid),

Léčba autoimunitních komplikací stráví na obecné principy nákazám terapie - když jsou podávány krevní poruchy (methyl) prednisolon v dávce 1-2 mg / kg, nebo v režimu pulzní terapie s následným přechodem na udržovacích dávek; v případě, že je nedostatečný nebo nestabilní efekt aplikován kortikosteroidů v kombinaci s jinými imunosupresivy, jako je mykofenolát-mofetil, cyklosporin A, azathioprin, monoklonální protilátky anti-CD20 (rituximab). Léčba vysokými dávkami intravenózního imunoglobulinu (IVIG) způsobuje zpravidla neuspokojivý nebo nestabilní účinek. V souvislosti s náchylností na chronický nebo opakující se průběh je vyžadována dlouhodobá léčba s udržovacími dávkami, které jsou individuálně vybírány. Při nedostatečném účinku lékové terapie, nutnosti vysokých dávek léků, splenektomie může být účinná.

V těžkých případech, nebo předvídatelné progrese znázorněné transplantaci hematopoetických kmenových buněk, ale zkušeností transplantace u pacientů s autoimunitním syndromem lymfoproliferativní je omezen na celém světě.

Předpověď

Prognóza závisí na závažnosti průběhu onemocnění, který je nejčastěji určován závažností autoimunitních projevů. U těžkých, rezistentních na léčbu, hemopatií, je pravděpodobný nepříznivý výsledek.

S věkem může lymphoproliferativní syndrom klesat, což však nevylučuje riziko vzniku závažných autoimunitních komplikací. V každém případě přiměřená prognóza pomáhá rozvinout optimální terapeutický přístup u každého pacienta.

[13],