Leflutab

Leflutab je lék s imunosupresivní terapeutickou aktivitou. Patří do skupiny základních antirevmatických látek.

Léčivo zabraňuje procesům buněčné proliferace, reguluje imunitní funkce a navíc potlačuje imunitní reakce a má protizánětlivý účinek. [ 1 ]

Složka leflunomid je účinná při artritidě a dalších autoimunitních patologiích a také při transplantacích orgánů – většinou při použití ve fázi senzibilizace. [ 2 ]

Indikace Leflutab

Používá se jako základní prvek (ke snížení intenzity projevů onemocnění a zpomalení procesů poškození struktury kloubů) při léčbě aktivní fáze revmatoidní nebo psoriatické artritidy.

Formulář vydání

Léčivá látka se uvolňuje ve formě tablet - 30 nebo 90 kusů (objem 10 mg) uvnitř nádoby nebo 15, 30 nebo 90 kusů (objem 20 mg) uvnitř nádoby.

Farmakodynamika

Leflunomid má účinnější účinek u autoimunitních onemocnění, pokud je použit v časném stádiu léze. In vivo je složka téměř kompletně a rychle metabolizována za vzniku A771726, který má in vitro účinek a vykazuje terapeutickou aktivitu.

Prvek A771726, který je aktivní metabolickou složkou leflunomidu, inhibuje působení enzymu dehydroorotátdehydrogenázy a má antiproliferativní vlastnosti. [ 3 ]

Farmakokinetika

Leflunomid se během presystémového metabolismu (otevření kruhu) v játrech a střevní stěně rychle transformuje na aktivní produkt rozkladu A771726.

Data o vylučování získaná z testů s použitím leflunomidu značeného 14C ukázala, že se vstřebá méně než 82–95 % léčiva. Doba potřebná k dosažení plazmatické Cmax A771726 je variabilní; tyto hodnoty lze pozorovat v rozmezí 1–24 hodin od doby podání první dávky léčiva.

Leflunomid lze užívat s jídlem, protože rychlost absorpce se neliší od rychlosti užívání nalačno. Vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu A771726 (přibližně 14 dní) byla v klinických testech použita saturační dávka 0,1 g po dobu 3 dnů k rychlému dosažení plateau fáze pro A771726. Bylo zjištěno, že trvání plateau fáze při plazmatických hodnotách léčiva bez použití saturační dávky může být přibližně 2 měsíce.

Ve studiích s opakovaným podáváním u osob s revmatoidní artritidou byla farmakokinetika A771726 lineární v rozmezí dávek 5–25 mg. V těchto studiích klinický dopad úzce souvisel s plazmatickými hladinami A771726 a denní dávkou leflunomidu. Po denní dávce 20 mg byla průměrná plazmatická hladina A771726 dosažena na úrovni plateau 35 μg/ml. Při dosažení plateau byly akumulované plazmatické hladiny přibližně 33–35krát vyšší než po jednorázové dávce.

V lidské krevní plazmě podléhá A771726 rozsáhlé syntéze proteinů (s albuminem). Nesyntetizovaný podíl prvku A771726 je přibližně 0,62 %. Syntéza A771726 je lineární při všech terapeutických dávkách. Poněkud snížená a variabilnější syntéza A771726 byla pozorována v plazmě jedinců s revmatoidní artritidou nebo chronickým selháním ledvin.

Rozsáhlá syntéza proteinů A771726 může způsobit vytěsnění jiných léků s vysokou úrovní vazby na proteiny. In vitro testy interakcí syntézy proteinů s použitím warfarinu při klinicky relevantních parametrech neodhalily žádnou interakci. Ukázalo se, že diklofenak s ibuprofenem nemůže nahradit A771726, ačkoli volná frakce složky A771726 se při použití tolbutamidu zdvojnásobuje/ztrojnásobuje. Prvek A771726 nahradil diklofenak ibuprofenem a tolbutamidem, ale hodnoty volných frakcí těchto léků se zvýšily pouze o 10–50 %. Neexistují žádné informace o tom, že by takový účinek měl klinický význam. Vzhledem k výrazné syntéze proteinů A771726 jsou hodnoty jeho zdánlivého distribučního objemu poměrně nízké (přibližně 11 l). Nebyla zaznamenána žádná významná absorpce léku červenými krvinkami.

Leflunomid podléhá metabolismu za vzniku primárních (A771726) a mnoha sekundárních, včetně TFMA, metabolických prvků. Transformace léčiva na A771726 a následné procesy metabolismu A771726 neprobíhají za pomoci jediného enzymu, ale probíhají v cytosolických a mikrozomálních frakcích buněk.

Interakční studie s cimetidinem (který nespecificky inhibuje účinek hemoproteinu P450) a rifampicin (který nespecificky indukuje hemoprotein P450) ukázaly, že enzymy CYP se významně nepodílejí na metabolismu leflunomidu in vivo.

A771726 se vylučuje nízkou rychlostí se zdánlivou clearance přibližně 31 ml/hodinu. Poločas rozpadu je přibližně 14 dní.

Při použití značené dávky leflunomidu docházelo k vylučování radioaktivní značky ve stejném poměru močí a stolicí (pravděpodobně s vylučováním žlučí). Ve stolici a moči byl A771726 stanoven 36 dní po jednorázovém užití léku. V moči byly hlavními metabolickými prvky glukuronidy, deriváty leflunomidu (zejména ve vzorcích z prvních 24 hodin) a kyselina oxanilová (derivát A771726). Ve stolici byl zaznamenán především A771726.

Při perorálním užití suspenze aktivního uhlí nebo cholestyraminu se významně zvýšila rychlost a rychlost vylučování A771726 a jeho plazmatické hodnoty se snížily. Předpokládá se, že tento účinek se rozvíjí v důsledku dialýzy v gastrointestinálním traktu nebo přerušení jeho využití v játrech a tenkém střevě.

Dávkování a aplikace

Terapie musí být prováděna pod dohledem lékaře.

Léčba začíná perorálním podáním šokové dávky 0,1 g. Užívá se jednou denně po dobu 3 dnů. Udržovací dávka v případě revmatoidní artritidy je 10-20 mg (jednou denně) a v případě psoriatické artritidy 20 mg (jednou denně).

Rozvoj terapeutického účinku je často zaznamenán po 1-1,5 měsících a jeho zvyšování pokračuje až 4-6 měsíců.

• Žádost pro děti

Leflutab se nepoužívá u osob mladších 18 let - neexistují žádné informace o bezpečnosti a terapeutické účinnosti léku u juvenilní revmatoidní artritidy.

Používejte Leflutab během těhotenství

Užívání léku během kojení nebo těhotenství je zakázáno. Před zahájením léčby je třeba vyloučit možnost těhotenství.

Muži užívající lék by měli být varováni před fetotoxickým účinkem léku a nutností používat antikoncepci.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi:

• těžká přecitlivělost na leflunomid nebo další složky léku;
• závažné typy imunodeficience (například AIDS);
• dysfunkce jater;
• významné poruchy hematopoetických procesů v kostní dřeni, těžká leukopenie nebo trombocytopenie a anémie spojená s jinými faktory (s výjimkou revmatoidní artritidy);
• silné zamoření, které nelze kontrolovat;
• těžká fáze hypoproteinémie (například během nefrotického syndromu);
• středně těžká až těžká porucha funkce ledvin (vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem s použitím u těchto onemocnění);
• ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Vedlejší efekty Leflutab

Hlavní vedlejší účinky:

• gastrointestinální poruchy: nevolnost, onemocnění postihující ústní sliznici (vředy na rtu, aftózní stomatitida), řídká stolice, bolest pobřišnice a ztráta chuti k jídlu, dále hepatitida, cholestáza se žloutenkou, pankreatitida a závažná stadia jaterních poruch (insuficience nebo aktivní fáze nekrózy);
• problémy s hematopoetickými procesy: leukopenie nebo trombocytopenie, agranulocytóza, anémie a eozinofilie;
• Dysfunkce CVS: závažné nebo středně závažné zvýšení krevního tlaku a vaskulitida;
• změny metabolických procesů: hypokalemie, astenie a úbytek hmotnosti;
• problémy s dýchací aktivitou: intersticiální procesy (včetně pneumonie);
• neurologické poruchy: závratě, poruchy chuti, parestézie, astenie, polyneuropatie, úzkost a bolesti hlavy;
• epidermální léze: těžká alopecie, epidermální suchost, ekzém, alergie a erythema multiforme;
• poruchy spojené s fungováním pohybového aparátu: zánět nebo přetržení šlach;
• infekce: závažné formy infekcí (i oportunní typ) a sepse.

Předávkovat

V případě otravy se objevuje bolest v břišní oblasti, leukopenie, průjem, anémie a zvýšení intrahepatálních testů.

Léčba se vysadí a použijí se sorbenty s cholestyraminem.

Interakce s jinými léky

Závažnost nežádoucích účinků může být zesílena nedávným nebo souběžným užíváním hematotoxických nebo hepatotoxických látek a také v případě podávání léků po podání leflunomidu, kdy se nezohledňuje doba potřebná k jeho úplnému vyloučení. Z tohoto důvodu je třeba v počáteční fázi po přechodu pečlivě sledovat jaterní enzymy a hematologické hodnoty.

Očkovací procesy.

Očkování živými vakcínami by se nemělo provádět. Pokud je takový zákrok plánován po vysazení léku, je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další nepřímé koagulancia.

Existují informace o zvýšení hodnot PT při užívání léku v kombinaci s warfarinem. Interakce farmakokinetických parametrů s warfarinem byla zaznamenána v klinických studiích s použitím A771726. Z tohoto důvodu je při užívání kombinace s warfarinem nebo jiným kumarinovým antikoagulanciem nutné pečlivě sledovat hodnoty MHB.

GCS nebo NSAID.

V případech, kdy pacient již užívá kortikosteroidy (GCS) nebo NSAID, může být jejich užívání po zahájení léčby přípravkem Leflutab prodlouženo.

Interakce leflunomidu s jinými léčivými přípravky.

Suspenze aktivního uhlí nebo cholestyramin.

Jedinci užívající leflunomid by neměli užívat výše uvedené látky, protože způsobují významný a velmi rychlý pokles plazmatických hladin A771726. Předpokládá se, že tento účinek je způsoben přerušením procesů využití prvku v játrech a tenkém střevě nebo dialýzou A771726 v gastrointestinálním traktu.

Látky, které indukují nebo inhibují aktivitu hemoproteinu P450.

Samostatné in vitro testy s použitím intrahepatálních mikrosomů ukázaly, že hemoprotein P450 (CYP) 1A2, stejně jako 2C19 a 3A4, se podílejí na metabolických procesech leflunomidu.

Pokud byla jedincům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (který nespecificky indukuje účinek hemoproteinu P450), podána jednorázová dávka léku, hodnoty Cmax A771726 se zvýšily přibližně o 40 %, zatímco hodnota AUC zůstala téměř nezměněna. Mechanismus této reakce nebyl dosud stanoven.

Účinky leflunomidu na jiné léky.

Účinky související s repaglinidem (substrát CYP2C8).

Průměrné hodnoty Cmax a AUC látky se po opakovaném podávání dávek A771726 zvýšily 1,7krát a 2,4krát. To naznačuje, že prvek A771726 inhibuje enzym CYP2C8 in vivo. Je nutné sledovat stav jedinců užívajících léky, jejichž metabolické procesy probíhají za účasti CYP2C8 (mezi nimiž kromě repaglinidu také pioglitazon s paklitaxelem nebo rosiglitazon), protože ty mohou mít intenzivnější účinek.

Účinek, který se projevuje na kofeinu (je substrátem CYP1A2).

Při opakovaném podávání dávek A771726 se průměrná hodnota Cmax a AUC látky snížily o 18 % a 55 %. Z toho lze usoudit, že A771726 je schopen slabě indukovat účinek CYP1A2 za podmínek in vivo. Proto by látky, jejichž metabolismus je spojen s prvkem CYP1A2 (mezi nimi alosetron s duloxetinem, tizanidin a theofylin), měly být používány s velkou opatrností, protože jejich účinnost může být oslabena.

Účinky na substráty OATP elementu 3.

Po opakovaném podávání dávek A771726 byl pozorován nárůst průměrných hodnot cefakloru - Cmax (1,43krát) a AUC (1,54krát). To naznačuje, že prvek A771726 inhibuje aktivitu OATP 3 in vivo. Z tohoto důvodu je nutné používat Leflutab s maximální opatrností v kombinaci se substráty látky OATP 3 (kromě cefakloru to zahrnuje ciprofloxacin, methotrexát s benzylpenicilinem, zidovudin s indomethacinem, cimetidin a ketoprofen, stejně jako furosemid).

Účinky vyvíjející se ve vztahu k substrátům proteinu rezistence karcinomu prsu BCRP nebo složek OATP P1B1/B3.

Při opakovaném podávání dávek A771726 bylo pozorováno zvýšení průměrných hodnot Cmax a také AUC rosuvastatinu (2,65krát a 2,51krát). Toto zvýšení však nemělo významný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. V případě současného podávání s tímto lékem by denní dávka rosuvastatinu měla být maximálně 10 mg.

Opatrnost je nutná i při užívání jiných látek BCRP (včetně sulfasalazinu, doxorubicinu s methotrexátem, daunorubicinu a topotekanu) a substrátů OATP, zejména těch, které inhibují HMG-CoA reduktázu (včetně pravastatinu s rifampicinem, simvastatinu a repaglinidu s atorvastatinem a nateglinidu). Pacienti by měli být pečlivě sledováni, aby se odhalily známky nadměrné expozice výše uvedeným lékům a v případě potřeby by měla být jejich dávka snížena.

Účinky na perorální antikoncepci (ethinylestradiol 0,03 mg a levonorgestrel 0,15 mg).

U ethinylestradiolu (1,58krát a 1,54krát) a levonorgestrelu (1,33krát a 1,41krát) je při opakovaném užívání prvku A771726 pozorováno zvýšení průměrných hodnot Cmax a také AUC. Ačkoli nebyl zjištěn žádný negativní vliv na účinnost antikoncepce, je třeba vzít v úvahu typ používané perorální antikoncepce.

Účinek v porovnání s warfarinem.

Při použití přípravku A771726 v kombinaci s warfarinem byl pozorován 25% pokles maximálních hodnot INR (ve srovnání s warfarinem samotným). Proto je u těchto kombinací nutné pečlivé sledování hladin INR.

Podmínky skladování

Leflutab by měl být skladován mimo dosah malých dětí v těsně uzavřené nádobě, aby se zabránilo vniknutí vlhkosti.

Skladovatelnost

Leflutab lze použít do 30 měsíců od data výroby terapeutického přípravku.

Analogy

Analogem léku je lék Arava.