Ribomustin

Bendamustin hydrochlorid je alkylační protinádorové léčivo s bifunkční alkylační aktivitou.

Indikace ribomustin

• Léčba první volby u chronické lymfocytární leukémie (stadium B a C dle Bineta), pokud je kombinovaná léčba s fludarabinem nevhodná.
• Monoterapie indolentního non-Hodgkinova lymfomu při progresi onemocnění během léčby rituximabem nebo terapií obsahujícími rituximab nebo 6 měsíců po ní. - Terapie první linie v kombinaci s prednisonem u mnohočetného myelomu (klasifikace Dury-Salmon stadium II s progresí nebo stadium III) u pacientů starších 65 let, u kterých není transplantace kmenových buněk vhodná a kteří mají v době diagnózy klinickou neuropatii, s použitím thalidomidu nebo bortezomibu.

Formulář vydání

1 injekční lahvička obsahuje 25 mg nebo 100 mg bendamustin-hydrochloridu;

Pomocná látka: mannitol (E 421).

Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

Hlavní fyzikálně-chemické vlastnosti: bílý prášek mikrokrystalické barvy.

Farmakodynamika

Antineoplastický a cytotoxický účinek bendamustin-hydrochloridu je způsoben především tvorbou zesíťovacích vazeb jednovláknových a dvouvláknových molekul DNA v důsledku alkylace. V důsledku toho je narušena matrixová funkce DNA a její syntéza.

Antineoplastický účinek bendamustin-hydrochloridu byl potvrzen v četných studiích in vitro na různých nádorových buněčných liniích (rakovina prsu, nemalobuněčný a malobuněčný karcinom plic, rakovina vaječníků a různé typy leukémie) a in vivo na různých experimentálních modelech žlázových nádorů, sarkomu, lymfomu, leukémie a malobuněčného karcinomu plic.

Profil aktivity bendamustin-hydrochloridu byl patrný v lidských nádorových buňkách a lišil se od profilu jiných alkylačních činidel.

Bendamustin-hydrochlorid nevykazuje žádnou nebo pouze mírnou zkříženou rezistenci v lidských nádorových buněčných liniích s různými mechanismy rezistence, což je alespoň částečně způsobeno interakcemi s DNA, které trvají déle ve srovnání s jinými alkylačními látkami. Klinické studie navíc zjistily, že neexistuje úplná zkřížená rezistence mezi bendamustinem a antracykliny nebo alkylačními látkami nebo rituximabem. Nicméně malý počet pacientů...

Farmakokinetika

Rozdělení

Poločas rozpadu ve fázi 1 (t1/2) po intravenózní 30minutové infuzi bendamustinu v dávce 120 mg/m2 tělesného povrchu byl 28,2 min. Po 30minutové intravenózní infuzi léku byl centrální distribuční objem 19,3 l. Po bolusovém podání léku v rovnovážném stavu byl distribuční objem 15,8–20,5 l.

Více než 95 % účinné látky se váže na proteiny krevní plazmy (zejména albumin).

Metabolismus

Bendamustin-hydrochlorid se metabolizuje převážně v játrech. Hlavní cestou vylučování bendamustin-hydrochloridu z těla je jeho hydrolýza za vzniku monohydroxy- a dihydroxybendamustinu. Na tvorbě N-desmethylbendamustinu a metabolitu gama-hydroxybendamustinu v játrech se podílí izoenzym cytochromu P450 CYP 1A2. Mezi další významné metabolické dráhy bendamustinu patří vazba na glutathion. In vitro bendamustin neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 a CYP 2A4.

Vylučování

Průměrná celková clearance po 30minutové infuzi léku 12 subjektům v dávce 120 mg/m² byla 639,4 ml/min. Přibližně 20 % podané dávky bylo vyloučeno močí během 24 hodin.

Močí vylučovaný nezměněný bendamustin a jeho metabolity jsou distribuovány v sestupném pořadí takto: monohydroxybendamustin > bendamustin > dihydroxybendamustin > oxidovaný metabolit > N-desmethylbendamustin.

Polární metabolity se vylučují převážně žlučí.

Farmakokinetika u jaterní dysfunkce

U pacientů s 30–70% postižením orgánů nádorem/metastatickou formou a mírným snížením jaterních funkcí (sérový bilirubin < 1,2 mg/dl) nebyly ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách: maximální plazmatické koncentrace bendamustinu (Cmah), doby do dosažení maximální koncentrace v krvi (tmah), plochy pod farmakokinetickou křivkou (AUC), poločasu beta fáze (t1/2β), distribučního objemu, clearance a vylučování.

Farmakokinetika u renální dysfunkce

U pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min (včetně pacientů na dialýze) nebyly ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater a ledvin zjištěny žádné významné rozdíly v: beta fázi (t1/2β), distribučním objemu a vylučování.

Starší pacienti

Farmakokinetické studie zahrnovaly pacienty do 84 let věku. Faktor Bic nemá významný vliv na farmakokinetiku bendamustin-hydrochloridu.

Dávkování a aplikace

Určeno k podávání po dobu 30–60 minut.

Ribomustin se používá pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Během léčby tímto lékem je třeba přísně dodržovat pokyny k jeho použití.

Potlačení funkce kostní dřeně je spojeno se zvýšenou hematologickou toxicitou chemoterapie. Léčba tímto přípravkem by neměla být zahájena, pokud je počet leukocytů v periferní krvi <3×109/l a/nebo počet krevních destiček <75×109/l (viz bod „Kontraindikace“).

Monoterapie chronické lymfocytární leukémie

Ribomustin se podává v dávce 100 mg/m² 1. a 2. den kúry; kúra se opakuje každé 4 týdny.

Monoterapie indolentního non-Hodgkinova lymfomu refrakterního na rituximab.

Ribomustin se podává v dávce 120 mg/m² 1. a 2. den kúry; kúra se opakuje každé 3 týdny.

Mnohočetný myelom

Ribomustin se používá v dávce 120-150 mg/m² 1. a 2. den kúry, v dávce 60 mg/m² denně od 1. do 4. dne kúry s prednisolonem intravenózně nebo perorálně; kúra se opakuje každé 4 týdny.

Léčba přípravkem by měla být přerušena, pokud počet leukocytů v periferní krvi klesne na <3×109/l a/nebo počet krevních destiček <75×109/l. V léčbě lze pokračovat, pokud počet leukocytů stoupne na >4×109/l a počet krevních destiček na >100×109/l.

Snížení počtu leukocytů, neutrofilů a krevních destiček se zpravidla pozoruje po 14–20 dnech, zotavení – po 3–5 týdnech. Během léčby se doporučuje sledovat krevní obraz (viz bod „Zvláštnosti použití“).

V případě nehematologické toxicity by mělo být snížení dávky založeno na zhoršení obecných kritérií toxicity během úvodní léčebné kúry. Doporučuje se snížit dávku o 50 % na úrovni 3 obecných kritérií toxicity a vysadit lék na úrovni 4 obecných kritérií toxicity.

V případě potřeby by mělo být snížení dávky provedeno individuálně 1. a 2. den léčebného cyklu.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů se středně těžce sníženou funkcí jater (hladina sérového bilirubinu < 1,2 mg/dl) nutná úprava dávky.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (hladina sérového bilirubinu 1,2–3 mg/dl) se doporučuje snížení dávky o 30 %. O použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (hladina sérového bilirubinu > 3 mg/dl) nejsou k dispozici žádné údaje (viz Kontraindikace).

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

Na základě farmakokinetických údajů není u pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min nutná úprava dávky. Zkušenosti s použitím u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené.

Doporučení pro přípravu infuzního roztoku.

Při přípravě roztoku je třeba chránit dýchací cesty, kůži a sliznice zdravotnického personálu (používejte rukavice a ochranný oděv). V případě kontaktu s kůží a sliznicemi je nutné je omýt mýdlem a vodou, v případě zasažení očí je vypláchnout fyziologickým roztokem. Pokud je to možné, doporučuje se používat jednorázové speciální ochranné prostředky s voděodolným savým povrchem. Těhotné ženy by cytostatika neměly ředit.

Pro přípravu roztoku se obsah lahvičky s ribomustinem rozpustí ve vodě na injekci dle níže uvedených pokynů:

• Do lahvičky obsahující 25 mg bendamustin-hydrochloridu se přidá 10 ml vody na injekci a poté se lahvička protřepe;
• Do lahvičky obsahující 100 mg bendamustin-hydrochloridu se přidá 40 ml vody na injekci a poté se lahvička protřepe.

Ihned po získání čirého roztoku (obvykle po 5-10 minutách) se celková dávka Ribomustinu zředí 0,9% roztokem chloridu sodného a konečný objem roztoku by měl být přibližně 500 ml.

Ribomustin lze ředit pouze 0,9% roztokem chloridu sodného; jiné injekční roztoky by se neměly používat.

Je nutné dodržovat pravidla asepse.

Děti

Ribomustin se u dětí nepoužívá kvůli nedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti léku.

Kontraindikace

Přecitlivělost na bendamustin-hydrochlorid a/nebo mannitol; období kojení; těžká jaterní insuficience (hladina bilirubinu > 3,0 mg/dl); žloutenka; těžký útlum kostní dřeně a výrazné změny v počtu krevních elementů v krvi (snížení počtu leukocytů až na <3×109/l a/nebo krevních destiček <75×109/l); chirurgický zákrok méně než 30 dní před léčbou; infekce, zejména ty doprovázené leukopenií; období očkování proti žluté zimnici.

Vedlejší efekty ribomustin

Nejčastějšími nežádoucími účinky bendamustin-hydrochloridu jsou hematologické nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), kožní toxicita (alergické reakce), konstituční příznaky (horečka) a gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení).

Třída /systém /organizace podle MedDRA	Velmi často. ≥ 1/10	Často ≥ 1/100 až < 1/10	Zřídka ≥ 1/1000 Do < 1/100	Vzácně ≥ 1/10 000 až < 1/1000	Velmi vzácné < 1/10000	Četnost neznámá (nelze odhadnout z dostupných údajů)
Infekce a infestace	NOS infekce. Včetně oportunních infekcí (např. herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitida B)	Pneumocystická Zápal plic	Sepse	Primární atypická pneumonie
Nová formace dobro- Kvalitativní, maligní	Syndrom lýzy nádoru	Myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie
Krevní a lymfatický systém	Leukopenie NOS*, trombocytopenie, lymfopenie	Krvácení, anémie, Neutropenie	Pancytopenie	Porazit Kostní dřeň	Hemolýza
Imunitní systém	NOS hypersenzitivní reakce *	Anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce	Anafylaktický šok
Nervový systém	Bolest hlavy	Nespavost, Závrať	Ospalost, Afonie	Poruchy chuti, parestézie, periferní senzorická neuropatie, anticholinergní syndrom, neurologické poruchy, ataxie, encefalitida
Na straně srdce	Poruchy srdeční funkce, jako jsou palpitace, angina pectoris, arytmie	Perikardiální výpotek, infarkt myokardu, srdeční selhání	Tachykardie	Fibrilace síní
Cévní	Hypotenze, hypertenze.	Akutní cirkulace- Cévní insuficience	Flebitida
Dýchací systém, hrudník a mediastinální orgány.	Plicní dysfunkce	Plicní fibróza
Poruchy gastrointestinálního traktu	Nevolnost, modřiny Hřídele	Průjem, zácpa, stomatitida	Hemoragická ezofagitida, gastrointestinální krvácení.
Kůže a podkožní tkáň	Alopecie, Kožní poruchy Národní agentura (NAS).	Erytém, dermatitida, pruritus, makulopapu-lezionální vyrážka, hyperhidróza	Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom)*
Poruchy reprodukčního systému a mléčných žláz	Amenorea	Neplodnost
Poruchy jater a žlučových cest	Selhání jater
Celkové poruchy, poruchy v místě podání	Zánět sliznic, Slabost, pyrexie.	Bolest, horečka, dehydratace, nechutenství.	Selhání polyorgánů
Laboratorní testy	Snížení hemoglobinu, zvýšení kreatininu a močoviny	Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy/ Aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza, hladina bilirubinu, hypokalemie
Poruchy ledvin a urogenitálního systému	Selhání ledvin

NOS - Není jinak specifikováno.

* kombinovaná terapie s rituximabem.

Byly hlášeny ojedinělé případy kopřivky, lokálního podráždění a tromboflebitidy, nekrózy měkkých tkání po náhodném podání mimo cévu, pancytopenie, reaktivace viru hepatitidy B, syndromu lýzy nádoru a anafylaxe.

Riziko myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie je zvýšené u pacientů užívajících alkylační látky (včetně bendamustinu). Výskyt sekundárních nádorů se může vyvinout i několik let po ukončení chemoterapie.

Předávkovat

Maximální tolerovaná dávka byla 280 mg/m² podávaná v 30minutové infuzi ribomustinu jednou za 3 týdny.

Srdeční příhody s obecnými kritérii pro toxicitu 2. stupně se projevovaly ischemickými změnami EKG a byly hodnoceny jako hraničně závislé na dávce.

V další studii s 30minutovou infuzí ribomustinu v 1. a 2. den kúry každé tři týdny byla maximální tolerovaná dávka 180 mg/m². Toxicitou limitující dávku byla trombocytopenie 4. stupně. Kardiotoxicita nebyla v tomto léčebném režimu limitující toxicitou.

V případě předávkování je možné zesílení projevů nežádoucích účinků.

Terapeutická opatření

Neexistuje žádné specifické antidotum. K úpravě hematologických nežádoucích účinků může být nutná transplantace kostní dřeně a transfuzní terapie (krevní destičky, červená krvinka) nebo použití hematologických růstových faktorů. Bendamustin-hydrochlorid nebo jeho metabolity se během dialýzy odstraňují v nevýznamné míře.

Interakce s jinými léky

Nebyly provedeny žádné studie in vivo.

Při současném užívání ribomustinu s myelosupresivními látkami může být účinek ribomustinu a/nebo léků ovlivňujících kostní dřeň zesílen. Podávání jakékoli léčby, která oslabuje celkový stav pacienta nebo potlačuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxické účinky ribomustinu.

Současné užívání ribomustinu s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k významné imunosupresi s rizikem lymfoproliferace.

Cytostatika mohou po očkování živými vakcínami snižovat tvorbu protilátek a zvyšovat riziko infekce, která může být fatální. Riziko je zvýšené u pacientů s oslabeným imunitním systémem v důsledku základního onemocnění.

Bendamustin je metabolizován izoenzymem CYP 1A2 cytochromu P450 (viz bod Farmakokinetika). Existuje tedy potenciální interakce s inhibitory CYP 1A2, jako je fluvoxamin, ciprofloxacin, acyklovir a cimetidin.

Podmínky skladování

Skladujte na místě chráněném před světlem při teplotě do 25 °C. Uchovávejte mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Myelosuprese

U pacientů užívajících bendamustin se může vyvinout myelosuprese, proto je nutné sledovat hladinu leukocytů, krevních destiček, hemoglobinu a neutrofilů alespoň jednou týdně. Léčba přípravkem Ribomustin může pokračovat, pokud jsou následující ukazatele: leukocyty >4×109/l a krevní destičky >100×109/l.

Infekce

V souvislosti s užíváním bendamustinu byly hlášeny infekce se závažnými nebo fatálními následky, včetně bakteriálních infekcí (pneumonie a sepse) a infekcí způsobených oportunními mikroorganismy (oportunní infekce), jako je pneumocystická pneumonie, varicella zoster a cytomegalovirus. Po použití bendamustinu, zejména v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních případů.

Léčba bendamustin-hydrochloridem může vést k prodloužené lymfocytopenii (< 600/μl) a sníženému počtu CD4-pozitivních T buněk (T-helperů) (< 200/μl) po dobu nejméně 7–9 měsíců po ukončení léčby. Lymfocytopenie a pokles počtu CD4-pozitivních T buněk se zdají být výraznější, pokud se bendamustin používá v kombinaci s rituximabem. Pacienti s leukopenií a nízkým počtem CD4-pozitivních T buněk vyvolaným užíváním bendamustinu jsou náchylnější k rozvoji (oportunních) infekcí. Pacienti by proto měli být během léčby sledováni z hlediska příznaků respirační tísně. Pacienti by měli být poučeni, aby okamžitě hlásili jakékoli nové příznaky infekce, včetně horečky nebo respiračních příznaků. Pokud se objeví příznaky (oportunních) infekcí, je třeba zvážit ukončení léčby bendamustin-hydrochloridem.

Při diferenciální diagnóze u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními příznaky či symptomy je třeba zvážit přítomnost progresivní multifokální leukoencefalopatie. Pokud existuje podezření na PML, je třeba provést vhodné diagnostické testy a podávání bendamustinu by mělo být přerušeno, dokud není přítomnost PML vyloučena.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů s chronickým průběhem onemocnění dochází po léčbě bendamustin-hydrochloridem k reaktivaci hepatitidy B. V některých případech bylo pozorováno akutní selhání jater, včetně fatálních konců. Před zahájením léčby bendamustin-hydrochloridem by měli být pacienti testováni na infekci HBV. Před zahájením léčby by se pacienti s pozitivními výsledky testů na hepatitidu B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) a pacienti s pozitivními výsledky na infekci HBV během léčby měli poradit s lékařem (hepatologem). Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu bendamustin-hydrochloridem, by měli být pečlivě sledováni z hlediska příznaků aktivních projevů infekce HBV během celé léčby a několik měsíců po jejím ukončení.

Kožní reakce

Byly hlášeny kožní reakce včetně vyrážky, toxických kožních reakcí a bulózního exantému. V souvislosti s užíváním bendamustin-hydrochloridu byly hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a systémových příznaků (DRESS syndromu), někdy s fatálním koncem.

Při užívání bendamustin-hydrochloridu v kombinaci s jinými protinádorovými látkami se vyskytly některé reakce, takže kauzální souvislost nelze jasně stanovit. Kožní reakce, které se objevily, se mohou s pokračující léčbou zhoršovat a jejich projevy se mohou zhoršovat. Pokud kožní reakce progredují, je třeba ribomostin vysadit. V případě závažných kožních reakcí, pokud existuje podezření na kauzální souvislost s bendamustinem, je třeba užívání léku ukončit.

Srdeční poruchy

Během léčby bendamustin-hydrochloridem by měly být u pacientů se srdečním onemocněním sledovány hladiny draslíku v krvi a pokud jsou hladiny draslíku < 3,5 mmol/l, měly by být užívány přípravky s obsahem draslíku a mělo by být prováděno elektrokardiografické monitorování.

Během léčby bendamustinem byly hlášeny případy fatálního infarktu myokardu a srdečního selhání. Pacienti se srdečním onemocněním nebo srdečním onemocněním v anamnéze by měli být pečlivě sledováni.

Nevolnost, zvracení

K symptomatické léčbě nevolnosti a zvracení by měly být užívány antiemetické léky.

Syndrom lýzy nádoru

V klinických studiích byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). Obvykle se objevuje do 48 hodin po první dávce léku a bez léčby může vést k opstruktivní plicní pneumonii (OPN) a úmrtí. Před léčbou se používají profylaktická opatření, jako je dostatečná hydratace, pečlivé sledování krevního obrazu (zejména hladiny draslíku a kyseliny močové) a použití hypourikemických látek (alopurinol a razburikáza).

Při současném užívání bendamustinu a alopurinolu bylo hlášeno několik případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Anafylaxe

V klinických studiích se často vyskytovaly infuzní reakce na bendamustin. Příznaky byly obvykle mírné a zahrnovaly horečku, zimnici, svědění a vyrážku. Vzácně se vyskytly závažné anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu léčby by měli být pacienti dotázáni na jejich anamnézu příznaků charakteristických pro infuzní reakce. U pacientů s anamnézou infuzních reakcí by měla být zvážena opatření k prevenci těchto reakcí, včetně použití antihistaminik, antipyretik a kortikosteroidů.

Pacientům, u kterých se vyskytly alergické reakce III. nebo vyššího stupně, by lék neměl být znovu předepisován.

Nemelanomová rakovina kůže

V klinických studiích bylo u pacientů léčených bendamustinem zaznamenáno zvýšené riziko nemelanomového karcinomu kůže (bazalom a dlaždicobuněčný karcinom). Pravidelné kožní vyšetření se doporučují všem pacientům, zejména těm s rizikovými faktory pro rakovinu kůže.

Antikoncepce

Bendamustin-hydrochlorid má teratogenní a mutagenní účinky. Ženy by měly během léčby používat účinné antikoncepční metody k zabránění otěhotnění. Mužským pacientům se doporučuje používat účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu 6 měsíců po jejím ukončení. Před léčbou bendamustin-hydrochloridem se doporučuje zvážit konzervaci spermií vzhledem k možnosti nevratné neplodnosti.

Extravazace

Pokud dojde k extravazaci, je třeba infuzi okamžitě zastavit. Po krátké aspiraci je třeba jehlu vytáhnout. Oblast extravazace je třeba ochladit; zvedněte paži, kde k extravazaci došlo. Použití kortikosteroidů, stejně jako adjuvantní léčba, nevede k významnému zlepšení.

Použití během těhotenství nebo kojení.

Těhotenství

O užívání ribomustinu během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje. V preklinických studiích měl bendamustin embryo/fetotoxické, teratogenní a genotoxické účinky. Těhotným ženám by lék neměl být předepisován, s výjimkou případů, kdy je to nutné pro životně důležité účely. Žena by měla být informována o potenciálním riziku pro nenarozené dítě. Pokud dojde k otěhotnění během léčby, je nutné genetické poradenství.

Antikoncepce

Před léčbou a během ní se doporučuje používat účinné antikoncepční metody.

Mužským pacientům se doporučuje, aby se během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení vyhnuli otcovství. Vzhledem k možnosti nevratné neplodnosti se před léčbou bendamustin-hydrochloridem doporučuje konzervace spermií.

Kojení

Není známo, zda bendamustin přechází do mateřského mléka, proto je podávání bendamustin-hydrochloridu během kojení kontraindikováno (viz bod „Kontraindikace“). Pokud je užívání bendamustin-hydrochloridu během kojení nezbytné, je třeba kojení přerušit.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorových vozidel nebo jiných mechanismů

Ribomustin má významný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat jiné mechanismy.

Během léčby přípravkem Rybomustine byly hlášeny případy ataxie, periferní neuropatie a ospalosti (viz bod „Nežádoucí účinky“). Pacienty je třeba upozornit, že pokud se takové reakce objeví, je třeba se vyvarovat řízení motorových vozidel a práce s jinými mechanismy.

Skladovatelnost

3 roky.