Rivastigmin

Rivastigmin zmírňuje deficity kognitivních funkcí v důsledku zhoršeného cholinergního přenosu u demence způsobené Alzheimerovou nebo Parkinsonovou chorobou.

Indikace rivastigmin

Symptomatická léčba mírné až středně těžké demence způsobené Alzheimerovou chorobou.

Symptomatická léčba mírné až středně těžké demence u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

Formulář vydání

• 1 tobolka obsahuje rivastigmin-hydrotartarát 2,4 mg, což odpovídá 1,5 mg rivastigminu, nebo rivastigmin-hydrotartarát 4,8 mg, což odpovídá 3 mg rivastigminu;
• Pomocné látky: mikrokrystalická celulóza, hypromelóza, bezvodý koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát;
• Obal tobolky: želatina, laurylsulfát sodný, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172) (3mg tobolky), oxid titaničitý (E 171).

Léková forma. Tvrdé kapsle.

Základní fyzikálně-chemické vlastnosti:

• Tvrdé tobolky 1,5 mg: tvrdé želatinové tobolky s neprůhledným tělem a víčkem žluté barvy; obsah tobolky - prášek téměř bílé až slabě nažloutlé barvy;
• Tvrdé tobolky 3 mg: tvrdé želatinové tobolky s neprůhledným tělem a oranžovým víčkem; obsah tobolky - prášek téměř bílé až slabě nažloutlé barvy.

Farmakodynamika

Rivastigmin je inhibitor acetyl- a butyrylcholinesterázy karbamátového typu; předpokládá se, že podporuje cholinergní přenos zpomalením degradace acetylcholinu uvolňovaného z cholinergních neuronů s nenarušenou funkcí.

Rivastigmin interaguje s cílovými enzymy za vzniku kovalentního komplexu, který enzymy dočasně inaktivuje. U zdravých mladých mužů perorální dávka 3 mg snižuje aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) v mozkomíšním moku (CSF) přibližně o 40 % během prvních 1,5 hodiny. Aktivita enzymu se vrací k výchozím hodnotám přibližně 9 hodin po dosažení maximálního inhibičního účinku. U pacientů s Alzheimerovou chorobou bylo potlačení aktivity AChE rivastigminem v CSF závislé na dávce, a to až do nejvyšší studované dávky 6 mg dvakrát denně. Potlačení aktivity butyrylcholinesterázy v CSF u 14 pacientů s Alzheimerovou chorobou léčených rivastigminem bylo podobné potlačení aktivity AChE.

Farmakokinetika

Absorpce: Rivastigmin se rychle a kompletně vstřebává. Maximální koncentrace (Cmax) v plazmě je dosaženo přibližně za 1 hodinu. V důsledku interakce léčiva s cílovým enzymem lze očekávat přibližně 1,5krát vyšší biologickou dostupnost než se zvyšující se dávkou. Absolutní biologická dostupnost po podání dávky

3 mg - přibližně 36 % ± 13 %. Podání rivastigminu s jídlem zpomaluje absorpci (tmax) o 90 minut, snižuje Cmax a zvyšuje AUC přibližně o 30 %.

Distribuce: Vazba rivastigminu na bílkoviny je přibližně 40 %. Snadno prochází hematoencefalickou bariérou; zdánlivý distribuční objem je 1,8–2,7 l/kg.

Metabolismus -- Rivastigmin se rychle a extenzivně přeměňuje (plazmatický poločas přibližně 1 hodina), zejména hydrolýzou, na dekarbamylovaný produkt zprostředkovaný cholinesterázou. In vitro tento metabolit mírně inhibuje acetylcholinesterázu (< 10 %).

Na základě studií in vitro se neočekává žádná farmakokinetická interakce s léky metabolizovanými následujícími izoenzymy cytochromu: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 nebo CYP2B6. Na základě údajů z experimentů in vitro a studií na zvířatech se hlavní izoenzymy cytochromu P450 minimálně podílejí na metabolismu rivastigminu. Celková clearance rivastigminu z plazmy po intravenózním podání dávky 0,2 mg byla přibližně 130 l/hodinu a po intravenózním podání dávky 2,7 mg se snížila na 70 l/hodinu.

Eliminace: Rivastigmin se v moči nenachází v nezměněné formě; hlavní cestou vylučování je renální vylučování ve formě metabolitů. Po podání l4C-rivastigminu bylo renální vylučování rychlé a téměř úplné (> 90 %) během 24 hodin.

Méně než 1 % podané dávky se vylučuje stolicí. U pacientů s Alzheimerovou chorobou nebyla zjištěna žádná akumulace rivastigminu ani jeho dekarbamylovaného metabolitu.

Farmakokinetická analýza ukázala, že podávání nikotinu zvýšilo perorální clearance rivastigminu o 23 % u pacientů s Alzheimerovou chorobou po podávání rivastigminu v tobolkách v dávkách až 12 mg/den.

Starší dospělí -- Zatímco biologická dostupnost rivastigminu u starších osob je vyšší než u mladých zdravých dobrovolníků, studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou ve věku 50 až 92 let neprokázaly změnu biologické dostupnosti s věkem.

Pacienti s poruchou funkce jater. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater byla Cmax rivastigminu přibližně o 60 % vyšší a AUC více než dvojnásobná ve srovnání se zdravými subjekty.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byly hodnoty Cmax a AUC rivastigminu více než dvojnásobné ve srovnání se zdravými subjekty. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin však nebyly zjištěny žádné změny Cmax a AUC rivastigminu.

Dávkování a aplikace

Léčbu by měl zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence nebo demence způsobené Parkinsonovou chorobou. Diagnóza by měla být stanovena v souladu se současnými pokyny. Léčba rivastigminem by měla být zahájena pouze tehdy, jsou-li k dispozici pečovatelé, kteří pravidelně sledují příjem léků u pacienta.

Rivastigmin se užívá 2krát denně, ráno a večer, s jídlem. Tobolky se polykají celé.

Počáteční dávka je 1,5 mg 2krát denně.

Titrace dávky: počáteční dávka je 1,5 mg dvakrát denně. Pokud je tato dávka dobře snášena, lze ji po alespoň dvou týdnech léčby zvýšit na 3 mg dvakrát denně. Následné zvýšení na 4,5 mg a poté na 6 mg dvakrát denně by mělo být založeno na dobré snášenlivosti aktuální dávky a není povoleno dříve než po dvou týdnech léčby touto dávkou.

Pokud se u pacientů s demencí v důsledku Parkinsonovy choroby objeví nežádoucí účinky (např. nevolnost, zvracení, bolesti břicha nebo snížená chuť k jídlu), úbytek hmotnosti nebo zhoršení extrapyramidových symptomů (např. tremor), můžete se pokusit jednu nebo více dávek vynechat. Pokud nežádoucí účinky nezmizí, je třeba denní dávku dočasně snížit na předchozí dobře tolerovanou dávku nebo léčbu přerušit.

Udržovací dávka: účinná dávka je 3–6 mg 2krát denně.

Pro dosažení maximálního terapeutického účinku by pacienti měli užívat nejvyšší dobře snášenou dávku. Doporučená maximální dávka je 6 mg 2krát denně.

Udržovací léčba může pokračovat, dokud je pro pacienta přínosná. Klinický přínos rivastigminu by proto měl být pravidelně přehodnocován, zejména u pacientů užívajících dávku nižší než 3 mg dvakrát denně. Pokud se závažnost symptomů demence po 3 měsících léčby nesníží, je třeba léčbu ukončit. Kromě toho je třeba zvážit ukončení léčby, pokud se již nepozorují známky terapeutického účinku.

Individuální odpověď na rivastigmin nelze předvídat. Nejlepší léčebný účinek však byl pozorován u pacientů s Parkinsonovou chorobou se středně těžkou demencí a u pacientů s Parkinsonovou chorobou se zrakovými halucinacemi.

Nebyly provedeny žádné klinické studie trvající déle než 6 měsíců, které by studovaly terapeutický účinek.

Obnovení terapie.

Pokud byla léčba přerušena na více než tři dny, měla by být obnovena dávkou 1,5 mg dvakrát denně. Dávku je poté třeba titrovat dle výše uvedeného postupu.

Porucha funkce ledvin a jater.

Vzhledem ke zvýšenému účinku léku u mírné až středně těžké renální a jaterní insuficience se doporučuje přesná úprava dávky titrací dle individuální tolerance. Tobolky Rivastigmine Orion lze užívat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater za předpokladu pečlivého sledování.

Děti: Rivastigmin není indikován k použití u dětí.

Používejte rivastigmin během těhotenství

U zvířat rivastigmin a/nebo metabolity procházejí placentou. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání rivastigminu během těhotenství. Během perinatálních a postnatálních studií na zvířatech bylo zjištěno prodloužení těhotenství. Rivastigmin by neměl být užíván těhotnými ženami, pokud to není nezbytně nutné.

Období kojení: Bylo zjištěno, že rivastigmin se u zvířat vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se rivastigmin vylučuje do mateřského mléka. Ženy užívající rivastigmin by proto neměly kojit.

Fertilita: Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu a vývoj embryí a plodů. Vliv rivastigminu na lidskou fertilitu není znám.

Kontraindikace

Tento lék je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na rivastigmin, jiné deriváty karbamátu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Kontaktní alergická dermatitida v anamnéze, která se objevila na pozadí aplikace léku obsahujícího rivastigmin ve formě náplasti.

Vedlejší efekty rivastigmin

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří gastrointestinální potíže, včetně nevolnosti (38 %) a zvracení (23 %), zejména během titrace dávky. Klinické studie prokázaly, že ženy jsou náchylnější k gastrointestinálním nežádoucím účinkům a úbytku hmotnosti než muži.

Výskyt nežádoucích účinků je rozdělen následovně do kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1000, <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); frekvence neznámá (nelze určit z dostupných údajů).

U pacientů s demencí způsobenou Alzheimerovou chorobou byly během léčby rivastigminem pozorovány nežádoucí účinky:

Infekce a infekce.

Velmi vzácné: infekce močových cest.

Duševní poruchy.

Časté: agitovanost, zmatenost, noční můry, úzkost.

Méně časté: nespavost, deprese.

Velmi vzácné: halucinace.

Neznámá frekvence: agrese, neklid.

Strana nervového systému.

Velmi často: závratě.

Časté: bolest hlavy, ospalost, třes.

Méně časté: synkopa.

Vzácně: záchvaty.

Velmi vzácné: extrapyramidové příznaky (včetně zhoršení Parkinsonovy choroby).

Kardiovaskulární systém.

Vzácně: angina pectoris.

Velmi vzácné: arytmie (včetně bradykardie, blokády síňovo-komorového uzlu, fibrilace síní a tachykardie), arteriální hypertenze.

Neznámá frekvence: syndrom slabosti sinusového uzlu.

Gastrointestinální trakt.

Velmi často: nevolnost, zvracení, průjem.

Časté: bolest břicha a dyspepsie.

Vzácně: žaludeční a dvanáctníkové vředy.

Extrémně vzácné: krvácení z gastrointestinálního traktu, pankreatitida.

Neznámá frekvence: některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu.

Metabolické a nutriční poruchy.

Velmi časté: anorexie.

Časté: snížená chuť k jídlu.

Neznámá frekvence: dehydratace.

Hepatobiliární systém.

Méně časté: zvýšení jaterních parametrů.

Neznámá frekvence: hepatitida.

Kůže a podkožní tkáň.

Časté: zvýšené pocení.

Vzácně: vyrážky.

Neznámá frekvence: svědění, alergická dermatitida (diseminovaná).

Obecné poruchy.

Často: zvýšená únava, astenie, malátnost.

Méně časté: náhodný pád.

Výsledky výzkumu.

Časté: úbytek tělesné hmotnosti.

U pacientů s demencí způsobenou Parkinsonovou chorobou byly během léčby rivastigminem pozorovány nežádoucí účinky:

Duševní poruchy.

Časté: nespavost, úzkost, neklid, halucinace, deprese.

Neznámá frekvence: agrese.

Strana nervového systému.

Velmi časté: tremor.

Časté: závratě, ospalost, bolest hlavy, zhoršení Parkinsonovy choroby, bradykineze, dyskineze, hypokineze, fenomén ozubeného kola.

Méně časté: dystonie.

Kardiovaskulární systém.

Časté: bradykardie, arteriální hypertenze.

Méně časté: fibrilace síní, blok síňovo-komorového uzlu, arteriální hypotenze.

Neznámá frekvence: syndrom slabosti sinusového uzlu.

Gastrointestinální trakt.

Velmi často: nevolnost, zvracení.

Časté: průjem, snížená chuť k jídlu, bolesti břicha a dyspepsie, zvýšené slinění.

Hepatobiliární systém.

Neznámá frekvence: hepatitida.

Kůže a podkožní tkáň.

Časté: zvýšené pocení.

Neznámá frekvence: alergická dermatitida (diseminovaná).

Muskuloskeletální systém a pojivová tkáň:

Časté: svalová ztuhlost.

Metabolické a nutriční poruchy.

Časté: anorexie, dehydratace.

Obecné poruchy.

Velmi často: náhodný pád.

Časté: zvýšená únava, astenie, poruchy chůze, parkinsonovská chůze.

Předávkovat

Příznaky: většina případů předávkování se neprojevila žádnými klinickými příznaky a téměř všichni pacienti pokračovali v léčbě rivastigminem do 24 hodin.

U středně závažných otrav byla hlášena cholinergní toxicita s muskarinovými příznaky, jako je mióza, návaly horka, zažívací poruchy včetně bolesti břicha, nevolnosti, zvracení a průjmu, bradykardie, bronchospasmus a zvýšená bronchiální sekrece, hyperhidróza, mimovolní močení a/nebo defekace, slzení, hypotenze a hypersekrece slin.

V závažnějších případech se mohou rozvinout nikotinové účinky, jako je svalová slabost, fascikulace, záchvaty a zástava dýchání s možným úmrtím.

Kromě toho byly v postmarketingovém období pozorovány případy závratí, třesu, bolesti hlavy, ospalosti, zmatenosti, arteriální hypertenze, halucinací a malátnosti.

Léčba: vzhledem k tomu, že poločas rozpadu rivastigminu z krevní plazmy je přibližně 1 hodina a doba trvání inhibice acetylcholinesterázy je přibližně 9 hodin, v případech asymptomatického předávkování se nedoporučuje užít další dávku rivastigminu do 24 hodin. V případě předávkování s těžkou nevolností a zvracením je třeba zvážit podání antiemetik. V případě dalších nežádoucích účinků je třeba použít symptomatickou léčbu.

V případě závažného předávkování lze podat atropin. Doporučená počáteční dávka atropinsulfátu je 0,03 mg/kg s následným zvyšováním v závislosti na klinických příznacích. Použití skopolaminu jako antidota se nedoporučuje.

Interakce s jinými léky

Jako inhibitor cholinesterázy může rivastigmin během anestezie zvyšovat účinky svalových relaxancií, jako je sukcinylcholin. Při výběru anestetik je třeba opatrnosti. V případě potřeby lze zvážit úpravu dávky nebo dočasné ukončení léčby.

Vzhledem ke svým farmakodynamickým účinkům by se rivastigmin neměl užívat s jinými cholinomimetiky; může také interagovat s anticholinergními léky, jako je oxybutynin a tolterodin.

Při kombinovaném užívání různých beta-blokátorů (včetně atenololu) a rivastigminu byly hlášeny aditivní účinky vedoucí k bradykardii (která může vést k synkopě). Největší riziko je spojeno s kardiovaskulárními beta-blokátory, ale existují i zprávy o pacientech, kteří užívali jiné beta-blokátory. Proto je třeba dbát opatrnosti při kombinaci rivastigminu s beta-blokátory, stejně jako s jinými léky, které způsobují bradykardii (např. antiarytmika třídy III, antagonisty kalciových kanálů, digitalisové glykosidy, pilokarpin).

Vzhledem k tomu, že bradykardie je rizikovým faktorem pro rozvoj paroxysmální ventrikulární tachykardie (torsades de pointes), je třeba kombinovat rivastigmin s léky, které mohou vést k paroxysmální ventrikulární tachykardii (torsades de pointes), jako jsou antipsychotika, tj. některé fenothiaziny (chlorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, thiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamyl, erythromycin intravenózně, halofantrin, misolastin, methadon, pentamidin a moxifloxacin, a v případě potřeby provést klinické sledování (EKG).

Během studií na zdravých dobrovolnících nebyly zjištěny žádné farmakokinetické interakce mezi rivastigminem a digoxinem, warfarinem, diazepamem ani fluxetinem. Rivastigmin neovlivňuje prodloužení protrombinového času pod vlivem warfarinu. Při současném podávání digoxinu a rivastigminu nebyl zjištěn žádný nežádoucí účinek na srdeční vedení.

Metabolické interakce se zdají být nepravděpodobné, ačkoli rivastigmin může inhibovat metabolismus jiných léků zprostředkovaný butyrylcholinesterázou.

Podmínky skladování

Skladujte při teplotě nepřesahující 25 °C mimo dosah dětí.

Speciální instrukce

Četnost a závažnost nežádoucích účinků se obvykle zvyšuje se zvyšující se dávkou. Pokud je léčba přerušena na více než několik dní, měla by být obnovena dávkou 1,5 mg dvakrát denně, aby se snížila pravděpodobnost nežádoucích účinků (např. zvracení).

V průběhu postregistračního užívání léku byly získány údaje o vzniku alergické dermatitidy (diseminované) u některých pacientů užívajících rivastigmin bez ohledu na cestu podání (perorální, transdermální). V těchto případech by mělo být užívání léku přerušeno.

Pacienti a jejich pečovatelé by měli být vhodným způsobem informováni o možnosti vzniku relevantních reakcí.

Titrace dávky: nežádoucí účinky (např. arteriální hypertenze a halucinace u pacientů s demencí způsobenou Alzheimerovou chorobou a zhoršení extrapyramidových symptomů, zejména tremoru, u pacientů s demencí způsobenou Parkinsonovou chorobou) byly pozorovány krátce po zvýšení dávky. Po snížení dávky se mohou zmírnit. V jiných případech byl lék vysazen.

Gastrointestinální potíže, jako je nevolnost a zvracení, byly pozorovány zejména na začátku léčby a při zvyšování dávky. Nežádoucí účinky jsou častější u žen.

U pacientů, u kterých se v důsledku prodlouženého průjmu nebo zvracení objeví známky dehydratace, se doporučuje intravenózní podání tekutin a snížení dávky nebo ukončení léčby rivastigminem z důvodu možného rizika závažných komplikací.

U Alzheimerovy choroby může dojít k poklesu tělesné hmotnosti v souvislosti s užíváním inhibitorů cholinesterázy, včetně rivastigminu. Během léčby je třeba sledovat hmotnost pacienta.

V případě silného zvracení spojeného s léčbou rivastigminem se doporučuje vhodná úprava dávky. Některé případy silného zvracení byly spojeny s rupturou jícnu. Tyto jevy byly pozorovány zejména po zvýšení dávky nebo použití vysokých dávek rivastigminu.

Rivastigmin může vést k bradykardii, což je rizikový faktor pro rozvoj paroxysmální ventrikulární torsades de pointes, zejména u pacientů s rizikovými faktory. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku paroxysmální ventrikulární torsades de pointes (torsades de pointes), např. u pacientů s nekompenzovaným srdečním selháním, pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu, pacientů s bradyarytmií, sklonem k hypokalemii nebo hypomagnezemii nebo při současném užívání léků, které indukují QT interval a/nebo s paroxysmální ventrikulární tachykardií (torsades de pointes).

Stejně jako u jiných cholinomimetik je nutná opatrnost při předepisování rivastigminu pacientům se syndromem slabosti sinusového uzlu nebo poruchami vedení vzruchů (blokáda sinusového uzlu, blokáda síňovo-ventrikulárního uzlu).

Stejně jako jiné cholinergní látky může rivastigmin zvyšovat sekreci žaludeční šťávy. Při předepisování léku pacientům s aktivním žaludečním nebo dvanáctníkovým vředem nebo s predispozicí k těmto onemocněním je nutná opatrnost.

Inhibitory cholinesterázy by měly být podávány s opatrností pacientům s astmatem nebo obstrukční plicní nemocí v anamnéze.

Cholinomimetika mohou vyvolat nebo zhoršit obstrukci močových cest a záchvaty. Při léčbě pacientů s predispozicí k těmto patologiím je nutná opatrnost.

Možnost použití rivastigminu u pacientů s těžkou demencí způsobenou Alzheimerovou nebo Parkinsonovou chorobou, jinými typy demence nebo jinými typy poruchy paměti (např. s věkem související pokles kognitivních funkcí) nebyla zkoumána.

Stejně jako jiná cholinomimetika může rivastigmin zhoršovat nebo vyvolávat extrapyramidové příznaky. U pacientů s demencí způsobenou Parkinsonovou chorobou se vyskytly případy zhoršení (včetně bradykineze, dyskineze, poruch chůze) a zvýšené frekvence tremoru. V některých případech musela být léčba rivastigminem kvůli těmto jevům ukončena (zejména míra vysazení léku z důvodu tremoru byla 1,7 % ve skupině s rivastigminem a 0 % ve skupině s placebem). Doporučuje se klinické sledování těchto příhod.

Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin

U pacientů s klinicky významnou dysfunkcí jater a ledvin může být pozorován častější vývoj nežádoucích účinků. U této kategorie pacientů se doporučuje pečlivě titrovat dávku rivastigminu podle individuální snášenlivosti. Použití rivastigminu u pacientů s těžkou dysfunkcí jater nebylo studováno.

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 50 kg jsou náchylnější k rozvoji nežádoucích účinků, takže u těchto pacientů existuje vysoká pravděpodobnost ukončení léčby tímto lékem.

Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení motorových vozidel nebo jiných mechanismů.

Alzheimerova choroba může vést k postupnému zhoršování schopnosti řídit a obsluhovat stroje. Rivastigmin může navíc způsobovat závratě a ospalost, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávky. V důsledku toho má rivastigmin nevýznamný nebo mírný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat mechanismy. Schopnost pacientů s demencí užívajících rivastigmin řídit motorová vozidla nebo obsluhovat složité mechanismy by proto měla být pravidelně posuzována ošetřujícím lékařem.

Skladovatelnost

5 let.