Syndrom polycystických vaječníků

Syndrom polycystických ovarií - multifaktoriální heterogenní patologické stavy charakterizované poruchy menstruace, chronické anovulace, hyperandrogenismu, cystické změny vaječníků a neplodnosti. Syndrom polycystických vaječníků se vyznačuje mírnou obezitou, nepravidelnou měsíční nebo amenoreou a příznaky přebytku androgenů (hirsutismus, akné). Obvykle vaječníky obsahují mnoho cyst. Diagnostika je založena na těhotenských testech, hladinách hormonů a vyšetřeních k vyloučení virilizujících nádorů. Léčba je symptomatická.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologie

Frekvence syndromu polycystických ovarií u žen v reprodukčním věku je 8-15%, jednou z příčin neplodnosti 20-22% u žen s endokrinní neplodnosti - 50 až 60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Příčiny syndrom polycystických vaječníků

Syndrom polycystických vaječníků je běžná endokrinní patologie reprodukčního systému, která se vyskytuje u 5-10% pacientů; vyznačující se přítomností anovulace a nadbytku androgenů nejasné etiologie. Ovarie mohou být normální nebo zvětšené, s hladkou, zesílenou kapslí. Zpravidla mají vaječníky mnoho malých folikulárních kartáčů o tloušťce 26 mm; někdy existují velké cysty obsahující atretické buňky. Zaznamenává se zvýšení hladin estrogenů, což vede ke zvýšenému riziku endometriální hyperplazie a nakonec k rakovině endometria. Často dochází ke zvýšení hladin androgenů, což zvyšuje riziko metabolického syndromu a hirsutismu.

[13]

Patogeneze

Ženy s syndromem polycystických vaječníků (PCOS) mají abnormality v metabolismu androgenů a estrogenů, rozbitou syntézu androgenů. Onemocnění je doprovázeno vysokými koncentracemi v séru androgenních hormonů, jako je testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosteron sulfát a (DHEA-S). Nicméně normální hladiny androgenů mohou být někdy určeny.

PCOS je také spojena s inzulínovou rezistencí, hyperinzulinemií a obezitou. Hyperinzulinémie může také vést k potlačení syntézy SHBG, což může zase zvýšit známky androgenismu.

Kromě toho, inzulínová rezistence se syndromem polycystických vaječníků je spojen s adiponektinu - hormon vylučovaný adipocyty, které regulují metabolismus lipidů a hladiny glukózy v krvi.

Zvýšené hladiny androgenů je doprovázeno zvýšením stimulačního účinku luteinizačního hormonu (LH), vylučovaný předním laloku hypofýzy, což vede ke zvýšeným vaječníků theca buněk. Tyto buňky naopak zvyšují syntézu androgenů (testosteron, androstendion). Vzhledem k snížené úrovni folikuly stimulující hormon (FSH), ve vztahu k LH, může vaječníků granulosa buňky není aromatizovat androgenů na estrogeny, což vede ke snížení hladiny estrogenů a následné anovulace. 

Některé důkazy naznačují, že pacienti mají funkční poruchu cytochromu P450c17, 17-hydroxylázy, která inhibuje biosyntézu androgenů.

Syndrom polycystických vaječníků je geneticky heterogenní syndrom. Studie rodinných příslušníků s PCOS prokazují autosomální dominantní dědičnost. Genetické spojení mezi PCOS a obezitou bylo nedávno potvrzeno. Varianta FTO gen (rs9939609, což předurčuje k obecné obezity) je významně spojen s citlivostí na vývoj SPKYa.Byli polymorfizmů identifikovaných lokus 2p16 (2p16.3, 2p21 a 9q33.3), které jsou spojeny se syndromem polycystických ovarií, stejně jako gen, který kóduje receptor luteinizačního hormonu (LH) a choriový gonadotropin (hCG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Symptomy syndrom polycystických vaječníků

Symptomy syndromu polycystických vaječníků se objevují během puberty, jejich projevy se s časem snižují. Přítomnost pravidelné menstruace po nějakou dobu po menarche vylučuje diagnózu syndromu polycystických vaječníků. Během vyšetření obvykle bývá hojný cervikální hlen (to odráží vysokou hladinu estrogenu). Diagnóza syndromu polycystických vaječníků může být podezření, pokud žena má alespoň dva typické symptomy (mírná obezita, hirsutismus, nepravidelná menstruace nebo amenorea).

Nejběžnější kombinace následujících klinických příznaků:

• porušení menstruačního cyklu (oligomenorrhea, dysfunkční děložní krvácení, sekundární amenorea);
• anovulace;
• neplodnost;
• girsutizm;
• porušení metabolismu tuků (obezita a metabolický syndrom);
• diabetes;
• obstrukční syndrom spánkové apnoe.

Formuláře

Obvykle lze rozlišit následující formy syndromu polycystických vaječníků:

• centrální geneze;
• nadledvinový původ;
• ovariální geneze.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostika syndrom polycystických vaječníků

Diagnostika je založena na vyloučení těhotenství (těhotenský test), stejně jako studie estradiolu, FSH, TSH a prolaktinu v séru. Diagnostika je potvrzena ultrasonografií, která odhaluje více než 10 folikulů ve vaječníku; Folikuly se obvykle vyskytují na okraji a připomínají řetězec perel. Pokud je přítomnost folikulů ve vaječnících a hirsutismu, je nutné stanovit hladiny testosteronu a DHEAS. Patologické úrovně jsou vyhodnocovány jako v případě amenorey.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnéza a fyzikální vyšetření

Vykonávají pečlivé shromáždění anamnézy, objevují se dědičná faktory vývoje syndromu polycystických vaječníků. Při vyšetření se vypočítá index tělesné hmotnosti a poměr obvodu pasu k obvodu kyčle (v normě ≤ 0,8) pro diagnózu nadměrné tělesné hmotnosti a obezity.

Syndrom polycystických vaječníků se vyznačuje polymorfismem klinických a laboratorních příznaků.

[29], [30]

Speciální metody diagnostiky syndromu polycystických vaječníků

Ujistěte se, provádět výzkum na hormonální 3-5 dnů menstrualnopodobnoe reakce v krvi určení hladiny LH, FSH, prolaktin, testosteron, nadledvin androgenů - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Syndrom polycystických vaječníků se vyznačuje vysokým indexem LH / FSH -> 2,5-3 (kvůli zvýšeným hladinám LH) a hyperandrogenizmu.

V zájmu objasnění zdroj hyperandrogenismu stimulace testu ACTH se provádí pro diferenciální diagnostiku s hyperandrogenismu způsobené mutací genu kódujícího enzym 21-hydroxylázy v nadledvinkách (diagnóza vymazány a latentní formy adrenogenitální syndrom). Technika: 9 vzorků hod potravinářský krve z loketní žíly, pak intramuskulárně injekcí 1 mg depa léčiva sinakten po 9 h - opakované odebírání vzorků krve. V obou částech, koncentrace krevního kortizolu a 17 oksiprogesterona Další zvláštní vzorec vypočítá koeficient hodnota, která by neměla přesáhnout 0,069. V těchto případech je vzorek negativní a vnitřní (nebo muž) není nativní genové mutace 21-hydroxylázy.

Vzorek s difeninem se používá k detekci centrálních forem polycystických vaječníků a možnosti léčby léky neurotransmiteru. Vzorek Technika: Krev určena počáteční koncentrace LH a testosteronu, fenytoin poté k 1 tabletu 3x denně po dobu 3 dnů a potom znovu definována jako koncentrace těchto hormonů v krvi. Vzorek je považován za pozitivní, pokud hladina LH a testosteronu klesá.

• Definovat zvětšený obrazovky vaječníků (10 cm ultrazvuk genitální ³ nebo více), množinu folikulární průměru a 9 mm, zhutňování ovariální stroma, kapsle zahušťování.

• Navíc, pokud je podezření na rezistenci na inzulín, je proveden test tolerance glukózy k určení hladiny inzulínu a glukózy před a po zátěži.
• Pokud se předpokládá podezření na nadledvinovou genezi syndromu polycystických vaječníků, doporučuje se genetické poradenství a genotypizace HLA.
• Hysterosalpingografie.
• Laparoskopie.
• Posouzení plodnosti spermií manžela.

V listopadu 2015, Americká společnost klinických endokrinologů (Aase), American College of Endocrinology (ACE) a společnost pro studium androgen přebytku, a syndrom polycystických ovarií (AES) vydala nové doporučení pro diagnózu PCOS. Tato doporučení jsou:

1. Diagnostická kritéria pro PCOS by měla zahrnovat jedno z následujících tří kritérií: chronickou anovulaci, klinickou hyperandrogenizaci a polycystickou polycystickou vaječníku.
2. Kromě klinických nálezů by měla být stanovena hladina 17-hydroxyprogesteronu a antimulárního hormonu v séru pro diagnózu PCOS.
3. Analýza volné hladiny testosteronu je citlivější na stanovení přebytku androgenů než úroveň celkového testosteronu.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza zahrnuje další onemocnění, která jsou rovněž pozorovány menstruační poruchy, neplodnost a hyperandrogenismu: adrenogenitální syndrom, nadledvinek a ovariální nádory, Cushingův syndrom.

[31], [32], [33]

Léčba syndrom polycystických vaječníků

Ženy, které pozorovány ovulační menstruační cykly (nebo History nepravidelná menstruace a žádné známky produkce progesteronu) v nepřítomnosti hirsutismu a neochota otěhotnět, podává přerušovaně progestin (např. Medroxyprogesteron 5-10 mg orálně jednou denně po dobu 10 14 dní každý měsíc po dobu 12 měsíců), nebo orální antikoncepce, aby se snížilo riziko hyperplazie a rakoviny endometria a snížit hladinu cirkulujícího androgeny.

Ženy, které mají syndrom polycystických vaječníků ovulační cykly, s přítomností hirsutismu nebo plánování těhotenství, léčba je zaměřena na snížení nadměrné ochlupení a regulaci hladiny testosteronu a DHEAS séra. Ženy, které chtějí otěhotnět, jsou léčeny kvůli neplodnosti.

Léčba neplodnosti u syndromu polycystických vaječníků se provádí ve dvou fázích:

• 1. Etapa - přípravná;
• Druhým stupněm je stimulace ovulace.

Terapie v přípravné fázi závisí na klinické a patogenetické formě syndromu polycystických vaječníků.

• U syndromu polycystických vaječníků a obezity je indikováno určení léků, které přispívají ke snížení inzulínové rezistence: volba léku, metformin, se podává perorálně 500 mg třikrát denně po dobu 3-6 měsíců.
• Když vaječníků forma syndromu polycystických ovarií a vysoké hladiny LH za použití léků, které snižují citlivost hypotalamus-hypofýza systému k úplnému potlačení funkce vaječníků (hladiny estradiolu v séru <70 pmol / l):
  • Buserelinový sprej, 150 μg v každé nosní dírce třikrát denně od 21. Nebo 2. Dne menstruačního cyklu, trvá 1-3 měsíce nebo
  • Buserelin depot v / m 3,75 mg jednou za 28 dnů od 21. Nebo 2. Dne menstruačního cyklu, trvá 1-3 měsíce nebo
  • leuprorelin n / c 3,75 mg 1krát za 28 dnů od 21. Nebo 2. Dne menstruačního cyklu, v průběhu 1-3 měsíců nebo
  • tryptorelin n / k 3,75 mg jednou za 28 dní nebo 0,1 mg jednou denně od 21. Nebo 2. Dne menstruačního cyklu, průběh 1-3 měsíce.

Nemá žádné základní hodnoty, z nichž (21. Nebo 2.) den menstruačního cyklu jmenovat agonisty GnRH, nicméně, se jmenováním 21 dní je výhodné, jak je v tomto případě jsou vytvořeny ne ovariální cysty. V jmenování 2. Den aktivační fáze cyklu předchází fázi potlačení, mechanismus účinku GnRH agonisty shoduje s folikulární fázi cyklu a může způsobit tvorbu ovariální cysty.

Alternativní přípravky:

• ethinyl estradiol / dienogest intraperitoneálně 30 μg / 2 mg jednou denně od 5. Do 25. Dne menstruačního cyklu, průběh 3-6 měsíců nebo
• ethinylestradiol / cyproteronacetát v dávce 35 μg / 2 mg jednou denně od 5. Do 25. Dne menstruačního cyklu, průběh 3-6 měsíců.
• S adrenální formou syndromu polycystických vaječníků je indikováno určení glukokortikoidních léků:
  • Dexametazon uvnitř 0,25-1 mg jednou denně, samozřejmě 3-6 měsíců, nebo
  • methylprednisolon uvnitř 2-8 mg jednou denně, průběh 3-6 měsíců, nebo
  • přednizolon 2,5-10 mg jednou denně, průběh 3-6 měsíců.
• Při centrální formě syndromu polycystických vaječníků se používají antikonvulziva:
  • difenin 1 tableta 1-2 krát denně;
  • karbamazepin perorálně po 100 mg 2krát denně, průběh 3-6 měsíců.

Ve druhé fázi je stimulována ovulace.

Výběr přípravků a režimy jejich podávání se stanoví s přihlédnutím k klinickým a laboratorním údajům. Během indukce ovulace se provádí důkladný ultrazvuk a hormonální sledování stimulovaného cyklu.

Je nepřijatelné provést indukci ovulace jakoukoliv medikací bez ultrazvuku. Není vhodné zahájit indukci ovulace cystickými formacemi ve vaječníku> 15 mm v průměru a tloušťkou endometria> 5 mm.

Indukce ovulace klomifen se krátce zobrazí anamnéze onemocnění u mladých žen s dostatečnou hladiny estrogenu (estradiolu <150 pmol / l) a nízké hladiny LH (> 15 IU / l).

Clomifen se podává perorálně 100 mg jednou denně od 5. Do 9. Dne menstruačního cyklu ve stejnou denní dobu.

Kontrolní ultrazvuk se provádí v 10. Den cyklu, vyhodnocuje se průměr dominantního folikulu a tloušťka endometria. Zkoušky se provádějí každý druhý den, v daném období, denně. Nezáleží na dni cyklu, ale na velikosti předního folikulu: je-li jeho průměr větší než 16 mm, je nutné provést ultrazvukový test denně, dokud nedosáhne velikosti 20 mm.

Alternativní léčebné režimy (s výrazným antiestrogenním účinkem):

Schéma 1:

• klomifen uvnitř 100 mg jednou denně od 5. Do 9. Dne menstruačního cyklu ve stejnou denní dobu +
• etinylestradiol (EE) perorálně 50 μg dvakrát denně od 10. Do 15. Dne menstruačního cyklu nebo
• Estradiol uvnitř 2 mg dvakrát denně od 10. Do 15. Dne menstruačního cyklu.

Schéma 2:

• klomifen uvnitř 100 mg jednou denně od 3. Do 7. Dne menstruačního cyklu ve stejnou denní dobu +
• menotropinů v / m 75-150 IU jednou denně současně od 7. Do 8. Dne menstruačního cyklu nebo
• follitropin alfa IM 75-150 IU jednou denně současně od 7. Do 8. Dne menstruačního cyklu.

Indukce ovulace clomifenu citrátem není indikována v následujících situacích:

• když hladina hypoestrogenie (hladina estradiolu v séru <150 pmol / l);
• po předběžné přípravě agonisty GnRH (hypoestrogie se vyvíjí v důsledku snížení citlivosti hypothalamu, hypofýzy a vaječníků);
• u žen s vyšším reprodukčním věkem s dlouhou historií onemocnění a vysokou hladinou LH v krevním séru (> 15 IU / L). Není žádoucí zvyšovat dávku klomifenu na 150 mg / den s opakovanými kursy stimulace, protože se zhoršuje negativní periferní antiestrogenní účinek.

Nedoporučujeme více než 3 kurzy stimulace clomifenem; Pokud je léčba neúčinná, měly by být použity gonadotropiny.

Stimulace ovulace gonadotropinů je uveden v nepřítomnosti adekvátní folikulogeneze po stimulaci klomifen, pokud je vyjádřena periferní antiestrogenní účinky, nedostatek estrogenní sytosti. Může se provádět u mladých pacientů, stejně jako v pozdním reprodukčním věku.

Drogy podle výběru:

• menotropinů v / m 150-225 IU jednou denně od 3. - 3. Dne menstruačního cyklu současně, trvá 7-15 dní nebo
• urofollitropin v / m 150-225 IU jednou denně od 3-5 dne v menstruačním cyklu současně, trvá 7-15 dní.

Alternativní léky (s vysokým rizikem vzniku syndromu ovariální hyperstimulace):

• folitropin alfa / m 100-150 IU 1 krát za den s 3-5-denního menstruačního cyklu, ve stejné době, rychlost 7-15 sut.Induktsiya ovulace gonadotropiny použití analogů GnRH je uveden v přítomnosti syndrom polycystických vaječníků s vysokým hladina LH v krevním séru (> 15 IU / l).

Drogy podle výběru:

• Buserelin ve formě spreje o hmotnosti 150 μg v každé nosní dírce třikrát denně od 21. Dne menstruačního cyklu nebo
• buserelin depot v / m 3,75 mg jednou v 21. Dne menstruačního cyklu;
• leuprorelin n / k 3,75 mg jednou v 21. Dne menstruačního cyklu;
• tryptorelin n / k 3,75 mg jednou v 21. Dne menstruačního cyklu nebo 0,1 mg jednou denně od 21. Dne menstruačního cyklu +
• Menotropin m / m 225-300 IU jednou denně počínaje druhým a druhým menstruačním cyklem ve stejnou dobu.

Alternativní léky (s vysokým rizikem vzniku syndromu ovariální hyperstimulace):

• menotropinů v / m 150-225 IU jednou denně počínaje 2-3. Dne menstruačního cyklu nebo
• folitropin alfa v / m 150-225 IU jednou denně od 2. Do 3. Dne menstruačního cyklu ve stejnou dobu +
• ganirelix n / k 0,25 mg jednou denně, počínaje pátým a sedmým dnem gonadotropinů (při dosažení dominantní velikosti folikulů 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg jednou denně, počínaje 5-7. Dnem použití gonadotropinu (při dosažení dominantní velikosti folikuly 13-14 mm).

Indukce ovulace u pacientů v pozdním reprodukčním věku (se slabým ovariálním odporem na gonadotropní léky).

Drogy podle výběru:

• menotropiny v / m 225 IU jednou denně od 3-5 dne v menstruačním cyklu současně +
• tryptorelin n / k 0,1 mg jednou denně od 2. Dne menstruačního cyklu.

Alternativní přípravky:

• tryptorelin n / k 0,1 mg jednou denně od 2. Dne menstruačního cyklu +
• folitropin alfa v / m 200-225 IU jednou denně od 3. Do 3-5 dne menstruačního cyklu současně.

Ve všech schématech s použitím gonadotropinů je adekvátnost dávky tohoto léku odhadnuta dynamikou růstu folikulů (rychlostí 2 mm / den). Při pomalém růstu folikulů se dávka zvyšuje o 75 IU, přičemž příliš rychlý růst se sníží o 75 IU.

Ve všech systémech, v přítomnosti zralého velikosti folikulu 18-20 mm a tloušťka endometria ne mm terapie méně než 8 byla zastavena a předepsat lidský choriový gonadotropin / m 10000 IU jednou.

Po zavedení ovulace je podporována luteální fáze cyklu.

Drogy podle výběru:

• dydrogesteron perorálně 10 mg 1-3krát denně, průběh 10-12 dní nebo
• progesteron uvnitř 100 mg 2-3krát denně nebo v pochvě 100 mg 2-3krát denně nebo v / 250mg jednou denně, průběh 10-12 dní. Alternativní léčivo (při neexistenci příznaků ovariální hyperstimulace):
• gonadotropin chorionic v / m 1500-2500 jednotek 1 denně za 3,5 a 7 dní luteální fáze.

Jiné léky používané při léčbě PCOS:

• Antiandrogeny (například spironolakton, leuprolid, finasterid).
• Léky na snížení cukru (například metformin, inzulín).
• Selektivní modulátory estrogenních receptorů (např. Citrát klomifenu).
• Přípravky pro léčbu akné (např., Benzoylperoxid, tretinoin krém (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / roztok (0,05%) krém adapalen (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / roztok (0,1%), 2% erythromycin, 1% clindamycin, 10% sulfetamid sodný).

Nežádoucí účinky léčby

Při použití klomifen většiny pacientů rozvoji periferních anti-estrogenní účinek, který zaostává za růstem endometria z růstu folikulu a snížení počtu cervikálního hlenu. Při použití gonadotropinů, zejména lidské menopauzální gonadotropin (menotropiny) se může vyvinout syndromu hyperstimulace vaječníků (OHSS), s použitím rekombinantního FSH (follitropinu alfa), riziko ovariální hyperstimulační syndrom méně. Při použití systémů zahrnujících GnRH agonista (triptorelin, buserelin, leuprorelin), je riziko hyperstimulační syndrom se zvyšuje, a použití agonistů GnRH může způsobit symptomy nedostatku estrogenu - návaly horka, suchost kůže a sliznice.

Předpověď

Účinnost při léčení neplodnosti u syndromu polycystických ovarií, závisí na klinické a hormonální charakteristiky onemocnění, věku ženy, přiměřenosti přípravného zpracování, správný výběr schématu indukce ovulace.

U 30% mladých žen s krátkou anamnézou onemocnění je možné dosáhnout těhotenství po předúpravě bez indukce ovulace.

Účinnost stimulace ovulace klomifenem nepřesahuje 30% na ženu, 40% pacientů s syndromem polycystických vaječníků je odolné vůči klomifenu.

Použití menotropinů a urofollitropinu umožňuje dosažení těhotenství u 45-50% žen, ale tyto léky zvyšují riziko syndromu ovariální hyperstimulace.

Nejúčinnějšími schématy jsou použití agonistů GnRH, které umožňují vyhnout se "parazitárním" vrcholům LH: až 60% těhotenství na 1 ženu. Při užívání těchto léků je však zaznamenáno nejvyšší riziko komplikací - závažné formy syndromu ovariálního hyperstimulace, mnohočetné těhotenství. Použití antagonistů GnRH není méně účinné, ale není spojeno s vysokým rizikem syndromu ovariálního hyperstimulace.

[34]