Úzkostné poruchy

V současné době je obecně uznávaným názorem, že úzkostné poruchy jsou skupinou blízkých, ale současně odlišných psychopatologických podmínek. To se odráží v relativně malých změn v základní kategorizaci úzkostných poruch, které byly zavedeny ve čtvrté revizi „Směrnice pro diagnózu a statistik duševního zdraví» (Diagnostic and Statistical Manuál of Mental Disorders - DSM) žádné srovnání s třetí revizi DSM. Podle DSM-W je primární "úzkostné poruchy" devět stavů: panická porucha s agorafobií a bez agorafobie; agorafobie bez panické poruchy; specifické fóbie; sociální fobie; obsesivně-kompulzivní porucha; posttraumatické stresové poruchy; akutní stresové poruchy a generalizované úzkostné poruchy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Příčiny úzkostné poruchy

Příčiny vzniku úzkostných poruch jsou zcela neznámé, psychické i somatické faktory jsou důležité. Mnoho lidí rozvíjí úzkostné poruchy bez jasných spouštěčů. Úzkost může být reakcí na vnější stresory, jako je ukončení důležitých vztahů nebo život ohrožující nebezpečí. Některé zdravotní poruchy jsou samy o sobě příčinou alarmu, jako je hypertyreóza, feochromocytom, hyperadrenokorticismus, srdeční selhání, arytmie, astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Jiné fyzické důvody zahrnují použití drog; Účinky glukokortikoidů, kokainu, amfetaminů a dokonce i kofeinu mohou napodobovat úzkostné poruchy. Odstranění alkoholu, sedativ a některých zakázaných psychoaktivních látek může být také znepokojující.

[8], [9], [10]

Patogeneze

Každá osoba pravidelně zažívá strach a úzkost. Strach je emoční, somatická a behaviorální odezva na přímo rozpoznatelnou vnější hrozbu (například útok nebo nebezpečí dopravní nehody). Úzkost je nepříjemný emocionální stav nervozity a úzkosti; jeho příčiny nejsou tak zřejmé, jako ve strachu.

Úzkost je méně časově spojená s hrozbou, může předpovědět hrozbu nebo přetrvávat poté, co zmizí nebezpečí, nebo se projeví bez určité hrozby. Úzkost je často doprovázena somatickými změnami a chováním podobným strachu.

Určitá míra úzkosti je přizpůsobivá, umožňuje vám připravit a zlepšit úroveň fungování těla, což umožňuje, aby osoba byla více opatrná v potenciálně nebezpečných situacích. Překročení určité úrovně však způsobuje úzkost a poruchy. V této situaci je úzkost neadekvátní a je považována za poruchu.

Úzkost se vyskytuje s různými duševními a fyzickými nemocemi, ale s některými z nich je dominantním příznakem. Úzkostné poruchy jsou častější než jiné typy duševní patologie. Někdy však nejsou uznávány a v důsledku toho se s nimi zachází. Chronická nezpůsobilá úzkost, která zůstává neošetřená, může zhoršit nebo bránit léčbě mnoha somatických onemocnění.

V lékařské literatuře se termín "úzkost" chápe jako strach nebo strach, který je nadměrný ve vztahu ke konkrétní životní situaci. To znamená, že extrémní stupeň strach nebo obavy jsou definovány jako „patologické úzkosti“, v případě, že jsou nedostatečné úrovně lidského vývoje - například strach z odchodu z domu ve vyšších nebo osobní životní situaci - například strach ze ztráty zaměstnání u člověka se s ní vyrovnat. Klinické studie za posledních 30 let byly doprovázeny neustálým zlepšováním pojmu nosologická struktura úzkostných poruch. Na začátku porozumění v XX století, úzkostných poruch byla poněkud vágní, ale nakonec místo úzkostných poruch u řady dalších duševních poruch bylo jasněji definovat, částečně pod vlivem farmakologických studií.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symptomy úzkostné poruchy

Úzkost může nastat náhle, jako panice, nebo růst postupně v průběhu několika minut, hodin a dokonce i dnů. Úzkost může trvat několik sekund až několika let, delší doba trvání je typická pro úzkostné poruchy. Úzkost se liší od jemné úzkosti až po paniku.

Úzkostné poruchy mohou být doprovázeny depresí a existují současně, nebo se deprese může vyvinout jako první a příznaky úzkostné poruchy se mohou objevit později.

Rozhodnutí o tom, zda je úzkost tak dominantní a vyslovuje, co představuje poruchu, je určeno řadou faktorů. Lékař hodnotí, do jaké míry diagnostiku určují. Především musí lékař na základě anamnézy zjistit fyzikální vyšetření a vhodné laboratorní vyšetření, zda je úzkost výsledkem fyzické nemoci nebo psychoaktivních látek. Je také nutné určit, zda je úzkost příznakem další duševní poruchy. Pokud neexistují žádné jiné příčiny úzkosti, pokud úzkost způsobí značné utrpení a naruší fungování, nepřeběhne spontánně během několika dní, pak je pravděpodobně úzkostná porucha, která vyžaduje léčbu.

[21], [22], [23], [24]

Diagnostika úzkostné poruchy

Diagnóza specifické úzkostné poruchy je založena na charakteristických symptomech a příznaky. Přítomnost rodinné anamnéze úzkostné poruchy (kromě akutní a posttraumatické stresové poruchy) pomáhá při stanovení diagnózy, zatímco někteří pacienti mají genetické predispozice k úzkostných poruch stejný jako rodiny, stejně jako obecné predispozice k úzkostné poruchy. Nicméně, někteří pacienti mohou objevit stejný nepořádek jako jejich rodin, prostřednictvím mechanismu poučit se z modelů chování.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]

Léčba úzkostné poruchy

Zvláště je třeba zdůraznit důležitost diagnostiky komorbidních stavů. Například pacienti s úzkostnou poruchou často trpí depresí, až bude rozpoznán a opraven, léčba bude úspěšná. Kromě toho jsou úzkostné poruchy často komplikovány tvorbou závislosti na psychotropních lécích, což vyžaduje zvláštní přístup k léčbě. Další příklad: u nekomplikované generalizované úzkostné poruchy droga může být benzodiazepiny, ale nejsou účinné v případě, že generalizované úzkostné poruchy v kombinaci s velkou depresí, a nejsou vhodné u pacientů, kteří zneužívají psychotropní látky.

Výběr léčby úzkostných poruch vyžaduje i zohlednění somatického stavu pacienta. Všichni pacienti s nedávnou úzkostí by měli podstoupit důkladné fyzické vyšetření k identifikaci příznaků somatických nebo neurologických onemocnění, které mohou způsobit příznaky úzkostných poruch. Důležité je, že výběr léčby je také pečlivě shromážděný historie léků, které pacient v současné době užívá a který užíval v minulosti. Pokud máte podezření na zneužití psychotropních léků, potřebujete laboratorní test. Obvykle není potřeba konzultovat neurologa, ale neurologické vyšetření vyžaduje důkladné neurologické vyšetření při identifikaci příznaků.

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou unikátní třídou léků. Před jejich vytvořením v 80. Letech 20. Století bylo hledání nových léků pro léčbu úzkosti, stejně jako většina jiných duševních poruch, provedeno empiricky - na základě náhodných klinických pozorování. Psychotropní léky se vyvinuly předtím, než pacienti používali SSRI na mnoha neurotransmiterních systémech. Naproti tomu SSRI byly vytvořeny takovým způsobem, aby selektivně působit pouze na té ploše presynaptického zpětného vychytávání serotoninu v zakončení serotonergní neuronů. Tato volba byla předurčena pozorováním, které ukázaly, že společnou vlastností léků účinných při úzkosti a depresi je schopnost inhibovat zpětné vychytávání serotoninu v mozku.

Účinnost SSRI při léčbě úzkosti a deprese ukázala důležitou úlohu serotoninu v patogenezi těchto stavů. To vedlo k vytvoření nových modelů duševních poruch na laboratorních zvířatech a dal nový směr genetickému výzkumu u lidí. Účinnost SSRI v široké škále duševních poruch také stimulovala hledání podobností a rozdílů v neurochemickém základu úzkostných a depresivních poruch. V klinické praxi získaly SSRI širokou popularitu, protože kombinují vysokou účinnost s různými duševními poruchami s dobrou snášenlivostí a bezpečností.

V současné době existuje pět léčiv souvisejících se SSRI: fluoxetin, sertralin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram. Šestý lék, zimelidin, byl stažen, neboť několik případů Guillain-Barreho syndromu bylo zaznamenáno proti jeho pozadí. Tato kapitola poskytuje obecný popis všech pěti léčiv jako jedné skupiny, jednotlivé rozdíly v léčivech jsou zdůrazněny pouze tehdy, když mají klinický význam.

Několik velkých, randomizovaných kontrolovaných klinických studií prokázalo účinnost SSRI při léčbě akutních epizod různých typů úzkostných poruch. Pokud nepovažujeme obsesivně-kompulzivní poruchu, pak se největší zkušenost s užíváním SSRI nahromadí v panické poruše. V tomto stavu byla zaznamenána účinnost fluvoxaminu, paroxetinu, sertralinu, citalopramu. I když neexistují téměř žádné údaje o srovnatelné účinnosti různých SSRI, lze předpokládat, že jsou všechny stejně účinné při panické poruše. Rozdíly mezi přípravky se týkají především doby poločasu eliminace a schopnosti interagovat s jinými léky. Druhá charakteristika závisí hlavně na rozdílech v účincích na jaterní enzymy, které metabolizují léky.

Existuje jen několik publikací o účinnosti SSRI u jiných úzkostných poruch (kromě panické poruchy). Dvě ze tří malých studií prokázaly účinnost fluvoxaminu a sertralinu v sociální fobii, zatímco paroxetin přinesl méně definitivní výsledky. Jedna studie ukázala účinnost fluoxetinu v PTSD a ukázala se jako účinná v důsledku úrazů civilního obyvatelstva, ale ne u vojenských veteránů. Neexistují žádné publikace o účinnosti SSRI v izolované generalizované úzkostné poruše. Ačkoli údaje o účinnosti většiny SSRI byly nahromaděny v panické poruše, pouze pro paroxetin je tato indikace schválena FDA.

SSRI se ukázaly jako účinné při léčbě závažné deprese a dystymie, které jsou často kombinovány s panickou poruchou. Navíc kontrolované klinické studie SSRI u úzkostných poruch nevylučují vždy pacienty s komorbidními afektivními příznaky. Proto zůstává nejasné, která ze skupin úzkostných SSRI je účinnější: u pacientů s komorbidní depresí nebo bez ní. Je známo, že SSRI jsou schopni zabránit relapsu závažné deprese, avšak pouze v několika studiích byla tato vlastnost studována v příloze k úzkostným poruchám. Nicméně SSRIs jsou předepsány pro prevenci relapsů úzkostných poruch měsíců a roky, kdy se ukázaly jako účinné při léčbě akutních epizod.

Bylo několik málo přímých srovnávacích studií účinnosti SSRI a dalších léků účinných při úzkostných poruchách. Kliničtí lékaři často preferují SSRI tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO a benzodiazepiny, protože mají příznivější profil vedlejších účinků, které v podstatě nezpůsobují drogové závislosti, nevytvářejte vážné nebezpečí předávkování.

SSRI inhibují zpětné vychytávání serotoninu v presynaptickém konci. Četné vědecké studie potvrzují, že tento mechanismus je spojen s jejich antidepresivním účinkem. Zejména bylo prokázáno, že léky inhibující zpětný příjem serotoninu jsou účinné u modelů deprese u zvířat. Výsledky studií modelů úzkosti u zvířat byly více proměnlivé, což však lze připsat nedostatečné úrovni samotného modelu. Například zůstává nejasné, zda experiment s vytvořením konfliktu s "přiblížením se" může sloužit jako model panické poruchy.

Je všeobecně známo, že blokáda zpětného vychytávání serotoninu je jádrem terapeutického účinku SSRI, ale zůstává nejasné, jak tento neurochemický mechanismus vede k klinickému zlepšení. Proto se terapeutický účinek SSRI, jak u pokusných zvířat, tak u lidí, objevuje až po mnoha dnech. Zdá se, že to nelze vysvětlit přímo blokádou zpětného zachycení, která se okamžitě vyvíjí. Předpokládá se, že s prodlouženým podáním léčiva se zlepší účinek serotoninergních neuronů jader pro sutury na prefrontální kortex a limbické struktury. Ale jak to souvisí se snížením úzkosti a depresivních poruch u lidí, zůstává neznámé.

Hlavní výhodou SSRI vůči jiným lékům je příznivější profil nežádoucích účinků. Zvláště důležité je, aby SSRI měly minimální účinek na kardiovaskulární systém. Naproti tomu tricyklické antidepresiva mohou způsobit abnormality v kardiálním vedení a pokles krevního tlaku. Mezi nejčastější nežádoucí účinky SSRI patří podrážděnost a úzkost, které mohou rušit spánek (zvláště pokud léčba začíná vysokými dávkami), stejně jako bolesti hlavy. Často pozorované a gastrointestinální poruchy: nevolnost, zácpa, průjem, anorexie. Jedním z nejnepříjemnějších aspektů užívání SSRI je, že často způsobují sexuální dysfunkci obou pohlaví, zejména pokles libida a anorgasmie. Vzácné nežádoucí účinky zahrnují zadržování moči, pocení, zhoršení zraku, akatizii, závratě, únavu a poškození motoru. Stejně jako ostatní antidepresiva mohou SSRI vyvolat mánii. Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny přímé srovnávací studie rizika vzniku mánie s použitím antidepresiv různých skupin, není jasné, zda SSRI jsou v tomto ohledu bezpečnější nebo ne.

Pro použití SSRI nejsou prakticky žádné absolutní kontraindikace. Přesto by se měly s dalšími léky kombinovat s opatrností. SSRI inhibují aktivitu různých isoenzymů cytochromu P450, rodiny hepatických enzymů, které metabolizují mnoho léků. Výsledkem je, že koncentrace některých léků v krvi, pokud jsou předepsána spolu se SSRI, může dosáhnout toxických hladin. Například, toto nastane, když je kombinace tricyklická antidepresiva fluoxetinu nebo sertralinem nebo teofylin haloperidolem - z fluvoxaminu, fenytoinu - fluoxetin. Nicméně SSRI mohou být kombinovány s tricyklickým antidepresivem, ale podléhají pravidelnému sledování koncentrace tricyklického léčiva v krvi. Současně by se měla zabránit kombinacím SSRI s MAO inhibitory z důvodu rizika závažných vedlejších účinků, jako je serotoninový syndrom. V každém případě by měla být před jmenováním SSRI konzultována v příslušných publikacích o možnosti jejich interakce s jinými léky, které pacient trvá.

SSRI nevyvolávají závažné komplikace, i když jejich dávka je pětinásobek nebo desetkrát vyšší než terapeutická dávka. Přestože v tomto případě mohou být dospělí vzrušení, zvracení, občas - epileptické záchvaty, není zaznamenán ani jediný letální výsledek v případě předávkování pouze jedním SSRI. Současně jsou popsány dva fatální výsledky po podání vysokých dávek fluoxetinu (ne méně než 1800 mg) v kombinaci s jinými léky.

Azapirones

Azapirony - třída léků s vysokou afinitu k serotoninovým 5-HT1A receptory umístěné na těle a na zakončení serotonergní neuronů, jakož i v dendritů postsynaptických neuronů které je ve styku serotoninergní zakončení. Tato skupina zahrnuje tři produkty: buspiron, gepiron, ipsapiron. V laboratorních modelech úzkosti u zvířat azapirony chovají jako benzodiazepiny, i když je účinek méně výrazný. Zdá se, že tento účinek je v důsledku skutečnosti, že se jedná o parciální agonisté presynaptických 5-HT1A receptory. Účinnosti azapironov show a zvířecích modelech deprese.

Buspiron je registrován jako léčivo k léčbě generalizované úzkostné poruchy. Stejně jako v případě SSRI, účinek buspironu na generalizovanou úzkostnou poruchu se projevuje až po několika dnech konstantního přijetí. Buspiron není při této nemoci nižší účinností než benzodiazepiny, ačkoli nefunguje tak rychle jako oni (Rickels et al., 1988). Randomizovaná klinická studie prokázala účinnost buspironu dokonce i při těžké depresi, zvláště pokud je doprovázena závažnou úzkostí; Platnost těchto výsledků byla zpochybněna kvůli velkému počtu pacientů, kteří opustili studii. V randomizované studii bylo také prokázáno, že buspiron redukuje úzkost alkoholiků trpících komorbidní generalizovanou úzkostnou poruchou po detoxifikaci.

Současně, na rozdíl od SSRI, azapirony podle několika studií byly při panické poruše neúčinné. I když existují údaje o možné účinnosti azapirononu v sociální fobii, nebylo to možné v kontrolované studii. Takže existující údaje ukazují účinnost azapironů pouze u generalizované úzkostné poruchy. V tomto případě se azapirony příznivě liší od benzodiazepinů - hlavního léčebného prostředku v této nemoci - nedostatku tolerance a rizika závislosti na drogách.

Přestože je známo místo aplikace azapironů, zůstává nejasné, jak tento mechanismus vede k terapeutickému účinku. Azapirony mohou působit jako parciální agonisty na postsynaptické serotoninu 5-HT1A receptorů a vgippokampe prefrontální kortex, stejně jako presinapti-cal autoreceptory na serotonergních neuronů orgánů. Vzhledem k tomu, že se účinky azapironů vyvíjejí během několika dní, zdá se, že nesouvisí s jejich přímým působením na receptory. Studie na zvířatech ukazují, že anxiolytický účinek těchto látek je spojena s jejich účinek na presynaptické receptory a antidepresivního účinku - s účinkem na postsynaptické receptory.

Azapirones zřídka způsobují nežádoucí účinky. Nejdůležitější je, že nevyvolávají toleranci, drogovou závislost, psychomotorické a kognitivní vedlejší účinky, které jsou charakteristické pro benzodiazepiny a abstinenční, abstinenční syndrom. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv, azapirony nepříznivě neovlivňují kardiovaskulární systém. Nicméně, když jsou užívány, jsou možné gastrointestinální poruchy, bolest hlavy, někdy úzkost, podrážděnost a poruchy spánku. Tyto nežádoucí účinky jsou zřídka tak výrazné, že vyžadují, aby léčivo bylo přerušeno. Existuje několik zpráv o vývoji extrapyramidových poruch s podáváním azapironů, ale jsou kazuistické povahy.

Azapirones by měl být kombinován s opatrností s inhibitory MAO kvůli riziku zvýšení krevního tlaku.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Tricyklické antidepresiva

Stejně jako u většiny jiných léků, které byly dlouhodobě používány, byl náhodně objeven terapeutický účinek tricyklických antidepresiv v depresi a úzkostných poruchách. Schopnost těchto léků pro snížení deprese byla pozorována v klinických studiích s psychózou, a jejich blahodárné účinky na úzkostných poruch - výsledný empirický snaží různé léky ve snaze pomoci těchto pacientů (Carlsson, 1987).

Termín "tricyklické antidepresiva" označuje obecnou chemickou strukturu léků. Všechny se skládají ze dvou benzenových kroužků, které jsou spojeny se samočinným kroužkem. V závislosti na chemické struktuře jsou tricyklické antidepresiva rozděleny do několika skupin. Tedy, jedna ze skupin patří terciární aminy (imipramin, amitriptylin, doxepin, a klomipramin) a druhá - sekundární aminy (desipramin, nortriptylin, protriptylin iamoksapin). Dva sekundární aminy (desipramin a nortriptylin) jsou demethylované deriváty terciárních aminů (respektive imipramin a amitriptylin). Vzhledem k tomu, terciární aminy, je částečně metabolizován demethylací u pacientů užívajících amitriptylin a imipramin, jsou cirkulující v krvi jako terciárních a sekundárních aminů. Tricyklické antidepresiva byly v minulosti považovány za lék volitelného pro různé úzkostné poruchy, avšak v současné době se používají méně často. Pokles jejich popularity není způsoben skutečností, že jsou méně účinné než nové drogy, spíše proto, že je bezpečněji překonávají. Tricyklická antidepresiva jsou stále považována za vysoce účinnou léčbu různých úzkostných poruch.

Při panické poruše se zvlášť často používají tricyklické antidepresiva. Historie jejich aplikace byla zahájena klinickým pozorováním - u pacientů užívajících tricyklické sloučeniny byla zaznamenána regrese záchvaty paniky. Následně řada výzkumníků zaznamenala účinnost těchto léků při panické poruše s a bez agorafobie. Zpočátku, pro léčení záchvatů paniky používají zejména imipramin, ale následné kontrolované studie také prokázaly účinnost klomipramin, nortriptylin a jiných drog v této skupině. Studium účinnosti selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu vyplývá, že terapeutický účinek je závislý na účinku na serotonergní systém, který - tricyklických antidepresiv - zvláště výrazné v klomipramin. To je ovšem zjednodušený předpoklad. SSRI mohou nepřímo ovlivnit noradrenergní systém. Skutečnost, že desipramin, hlavně ovlivňují noradrenergní přenos je účinný pro panické poruchy, potvrzuje, že terapeutický účinek v tomto stavu mohou být získány působením na obou serotonergní a noradrenergní systém.

V počátečních studiích Klein zdůraznit farmakologické rozdíly mezi panické poruchy reagující na tricyklická antidepresiva, ale ne na benzodiazepiny, a generalizované úzkostné poruchy, na které benzodiazepin efektivní, ale ne tricyklická antidepresiva. V poslední době však byla zpochybněna platnost tohoto závěru, protože v kontrolované studii bylo prokázáno účinnost tricyklických antidepresiv a generalizovanou úzkostnou poruchu. Tak, tricyklická antidepresiva mohou být také použity při léčbě generalizované úzkostné poruchy, zvláště pokud máte obavy z možnosti drogové závislosti na benzodiazepiny.

I když provádí relativně málo kontrolovaných studií účinnosti léku v PTSD, publikoval výsledky alespoň čtyř studií hodnotila účinnost tricyklických antidepresiv PTSD, ale výsledky jsou variabilní. Jedna studie konstatovala určitou účinnost amitriptylin, imipramin další bylo zjištěno, že je neúčinný, v třetině bylo zjištěno, že imipramin stejně účinný jako fenelzin. Vzhledem k nedostatku přesvědčivých klinických studií není možné konečně určit úlohu tricyklických antidepresiv při léčbě PTSD. Vzhledem k tomu, SSRIs jsou bezpečnější a lépe snášena a navíc, tam je nějaký důkaz o jejich účinnosti u PTSD, tricyklická antidepresiva se doporučuje předepisovat těchto pacientů teprve po selhání SSRI. Kromě toho, tricyklická antidepresiva nejsou považovány za lékem volby v léčbě sociální fobie, specifické i zobecněné podobách, protože existují pádné důkazy o účinnosti inhibitorů MAO a SSRI v této nemoci.

Mechanismus účinku tricyklických antidepresiv není až do konce jasný. Většina léčiv má přímý účinek na několik neurotransmiterních systémů, včetně katecholaminergních, indolaminergních a cholinergních. V předklinických studiích byl stanoven jejich účinek na zpětný příjem serotoninu a norepinefrinu v mozku. Přípravky této skupiny v jiné míře blokují nosiče, provádějí zpětné zachycení různých neurotransmiterů. Například desipramin má poměrně selektivní účinek na zpětný příjem norepinefrinu a klomipramin na zpětný příjem serotoninu; Ostatní zástupci mají větší či menší vliv na oba typy vektorů. Stejně jako v případě SSRI, přímý účinek tricyklických antidepresiv na opětovné zachycení neurotransmiteru nemůže zcela vysvětlit terapeutický účinek léků, které se vyvíjejí po několik dní nebo týdnů. Zpožděná povaha terapeutického účinku naznačuje, že je spojena s pomalými procesy v mozku. Lze předpokládat, že pozitivní účinek tricyklických antidepresiv na alarmu je v důsledku postupné změny v serotonergní a Katecholaminergní přenosu, změny druhého posla systému a změny v činnosti genetického aparátu.

Použití tricyklických antidepresiv omezuje jejich vedlejší účinky. Nejvýznamnější z nich souvisí s vlivem na intrakardiální vodivost, která závisí na dávce a vede ke změnám v EKG. Při použití těchto léků může tachykardie, prodloužení intervalu QT, blok Tawarova blokádu ST změny intervalu a T vlny Podle některých odhadů, tyto změny jsou častější u dětí než u dospělých. Proto při jmenování tricyklických antidepresiv vyžadují děti zvláštní péči. Tricyklické antidepresiva mohou také způsobit ortostatickou hypotenzi blokováním postsynaptických alfa 1-adrenergních receptorů. Tyto vedlejší účinky komplikují užívání tricyklických antidepresiv a činí je mnohem nebezpečnějšími v případě předávkování než SSRI.

Jiné vedlejší účinky tricyklických antidepresiv nejsou tak nebezpečné, ale mohou být důvodem, proč pacient odmítl užít drogu. Ty zahrnují účinky holinoliticheskie: ospalost, retence moči, sucho v ústech, zácpa a jiné gastrointestinální poruchy, porušení ubytování; zejména když se vyskytují při použití terciárních aminů. Navíc může docházet k porušení kognitivních funkcí spojených s blokádou histaminových receptorů, poruchami sexuální funkce (anorgasmie, zpožděná ejakulace, snížené libido). Stejně jako SSRI mohou tricyklické antidepresiva vyvolat manické epizody - nezůstává známo, zda mají všechny drogy tuto vlastnost ve stejném měřítku. Existují však důkazy, že schopnost provést manické epizody je společná všem lékům této třídy.

Nejdůležitějšími kontraindikacemi pro jmenování tricyklických antidepresiv jsou srdeční onemocnění nebo vážné riziko předávkování. Glaukom s uzavřeným úhlem je méně častý, ale ne méně závažná kontraindikace. Holinolytický účinek vede k mydriáze, která u těchto pacientů zvyšuje nitrooční tlak. Přestože lze použít tricyklické antidepresiva s glaukomem s otevřeným úhlem, doporučujeme konzultovat pacienta s oftalmologem. S obzvláštní opatrností by měly být starším lidem podávány tricyklické antidepresiva, i když nemají souběžné nemoci - mají vysoké riziko pádů způsobených ortostatickou hypotenzí. S opatrností určit tyto léky a děti vzhledem k možnému kardiotoxickému účinku, stejně jako dospívající kvůli relativně vysokému riziku předávkování v této věkové skupině.

Při užívání tricyklických antidepresiv by měla být zvážena možnost interakce s léčivými přípravky. V kombinaci s léky inhibující aktivitu cytochromu P450 (např SSRI), koncentrace tricyklická antidepresiva mohou dosáhnout toxických hladin, a to i při nízkých dávkách. Kombinace s jinými léky s holinolizujícím účinkem může způsobit delirium a zadržení moči. V kombinaci s léky, sedativní a hypnotické účinky (například benzodiazepiny nebo antihistaminika), případně inhibice funkcí CNS a v kombinaci s neuroleptiky nebo beta-blokátory - kardiotoxický účinek (to i při použití nízkých dávek).

Při intoxikaci s tricyklickými antidepresivy je největší nebezpečí spojené s poruchou srdečního vedení a rozvojem život ohrožujícího arytmie. Rozdíl mezi terapeutickými a toxickými dávkami je poměrně malý (úzké terapeutické okno) a při použití 1 g je možný letální výsledek. Tato dávka je nižší než množství léčiva, které pacient obvykle trvá za týden. Při intoxikaci, ortostatické hypotenzi mohou nastat také projevy cholinolytického a antihistaminového účinku. Riziko toxického účinku se zvyšuje s kombinací tricyklických antidepresiv s léky, které snižují krevní tlak, blokují cholinergní přenos a způsobují sedaci.

Inhibitory monoaminooxidázy

Terapeutický účinek inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI) byl náhodně objeven v roce 1950 v antituberkulózním přípravku iproniazidu. Od té doby se MAOI úspěšně používá při léčbě depresivních a úzkostných poruch. Díky vysoké účinnosti, dokonce i u pacientů, kteří jsou odolní vůči působení jiných skupin drog, jsou pevně v arzenálu prostředků na léčbu úzkostných poruch. Nicméně jejich použití je omezené, i když relativně vzácné, ale potenciálně fatální vedlejší účinky.

Monoaminooxidáza je jedním z hlavních enzymů podílejících se na metabolické degradaci katecholaminů a indolaminů. Jednu isoformu, - MAO-A, který je obsažen v gastrointestinálním traktu, mozku a jater - metabolizuje především noradrenalinu a serotoninu. Další izoforma - MAO-B obsažený v mozku, játrech a krevních destiček (ne však v gastrointestinálním traktu), - s výhodou metabolizovat dopaminu fenilztilamin a benzylamin. Phenselzin a tranylcypromin jsou klasifikovány jako neselektivní MAO inhibitory, které inhibují aktivitu jak MAO-A, tak MAO-B. Předpokládá se, že inhibice MAO-A je důležitá při léčbě úzkostných a depresivních poruch, zatímco inhibice MAO-B se používá k léčbě Parkinsonovy nemoci. Selegilin v malých dávkách selektivně inhibuje aktivitu MAO-B, ve velkých dávkách inhibuje obě formy enzymu. Proto se obvykle používá k léčbě Parkinsonovy nemoci, spíše než úzkosti nebo deprese. Vzhledem k tomu, že tyto léky se nevratně vážou na MAO, obnovení enzymové aktivity po přerušení léčby je možné pouze syntézou nových molekul - to obvykle trvá 1-2 měsíce. Nový léčivý moclobemid je reverzibilní selektivní inhibitor MAO-A. Vzhledem k tomu, že po přerušení léčby není nutné čekat, až budou syntetizovány nové molekuly enzymů, poskytuje tento lék větší volnost při volbě léčby v případech s rezistencí. Přestože většina studií se zaměřila na hodnocení účinnosti s úzkosti a depresivních poruch „starých“, neselektivní MAOI, nedávných studií se zaměřením na studium klinických rysů nové, reverzibilní MAOI.

MAOI je účinný při léčbě panické poruchy, sociální fóbie, PTSD. V mnoha případech jsou MAOI zvláště účinné, například u některých typů deprese komplikovaných záchvaty paniky, včetně atypické deprese. Navíc jsou MAOI účinné v sociální fobii. Nejméně čtyři velké studie ukázaly, že jsou obzvláště užitečné ve zobecněné formě této poruchy.

Vzhledem k tomu, že MAO v mozku provádí katabolismus biogenních aminů, inhibitory MAO inhibují metabolismus neurotransmiterů - monoaminů, zvyšují jejich biologickou dostupnost a prodlužují jejich působení. Vztah mezi okamžitým účinkem a terapeutickým účinkem u úzkostných poruch zůstává nejasný. Stejně jako je tomu v případě SSRI nebo tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO klinický účinek se projevuje během několika dnů nebo týdnů, přičemž enzym je blokován již první dávka léku. Existuje několik teorií vysvětlujících terapeutický účinek MAOI. Jejich hlavní podstata spočívá v tom, že okamžité změny v dostupnosti neurotransmiteru vedou k adaptivní změně v expresi genů. Na druhé straně to způsobuje změnu počtu nebo citlivosti receptorů, stavu systémů signalizačních systémů po vysílání.

Nejzávažnějším vedlejším účinkem při užívání MAOI je arteriální hypertenze způsobená konzumací potravin nebo nápojů obsahujících tyramin (reakce sýra). Normálně MAO v gastrointestinálním traktu provádí metabolickou degradaci tyraminu, což může vyvolat zvýšení krevního tlaku, což podporuje uvolňování endogenních katecholaminů. Tyramin je přítomen v mnoha potravinách a nápojích, včetně masa, sýrů a vína. Příjem tyramin v pozadí blokády MAO vyvolává vážné hypertenzní krize s příznaky sympatické hyperaktivity: horečka, svalový třes, pocení a možného ohrožení života. Během krize může dojít k život ohrožujícímu narušení srdečního rytmu. Pacienti užívající MAOI by měli být okamžitě hospitalizováni v jednotkách intenzivní péče, pokud se objeví příznaky hypertenzní krize.

Kromě tohoto vzácného, ale nebezpečné vedlejší účinky IMAO může způsobit další komplikace, které omezují jejich použití, včetně ortho-statické hypotenze, neklid, ospalost, přibývání na váze, deprese sexuální funkce. Stejně jako u ostatních antidepresiv mohou MAOI provést manikální epizodu u pacienta s odpovídající predispozicí.

Přípravek IMAO by měl být předepsán pouze pacientům, kteří striktně dodržují doporučení lékaře k dietním omezením, což je klíč k bezpečné léčbě. Například tyto léky se většinou nedoporučují předepisovat pacientům s výraznou kognitivní poruchou a špatně řízené jejich chování. U pacientů užívajících MAOI vyvolává hypertonickou krizi, mohou se jednat nejen o přípravky obsahující tiramin, ale také o nějaké léky se sympatomimetickou aktivitou. Nebezpečné následky mohou nastat v důsledku interakce léků IMAO s narkotickými analgetiky, perorálními hypoglykemickými látkami a levodopou. Stejně jako tricyklické antidepresiva by měl být MAOI podáván opatrně starším pacientům kvůli riziku ortostatické hypotenze.

MAOI jsou při předávkování extrémně toxické a symptomy intoxikace se nemusí nutně objevit ihned. Mezi ně patří epileptické záchvaty, poruchy srdečního rytmu, rabdomyolýza a koagulopatie.

Benzodiazepiny

Vzhled benzodiazepinů v šedesátých letech revolvoval psychofarmakologii. Podle jeho názvu je tato třída léčiv způsobena chemickou strukturou společnou pro všechny, včetně benzenového kruhu, spojeného polo-diazepinovým kruhem. Jednotlivé farmakologické vlastnosti benzodiazepinů závisí na náhradách v kruzích. Před příchodem benzodiazepinů se nejčastěji používaly barbituráty jako sedativa a hypnotika. Avšak benzodiazepiny rychle nahradily barbituráty, protože by mohly způsobit těžkou depresi dýchacích cest a po dlouhodobém užívání syndrom nebezpečné abstinence. Vzhledem k tomu, že benzodiazepiny jsou bezpečnější, v současnosti jsou barbituráty jen zřídka zapojeny do každodenní praxe léčby úzkosti a nespavosti.

Lékaři nejčastěji předepsané benzodiazepiny na anxiolytický účinek, který se nachází v relativně nízkých dávkách, a jako uspávací. Silou anxiolytického účinku benzodiazegshny často rozděleny do vysokým potenciálem (klonazepamu a alprazolam) a nízkopotenciálního (chlordiazepoxid, diazepam a většina jiných léčiv pro orální podávání). Síla indikátorů anxiolytického účinku by neměla být zaměňována s parametry distribuce léčiva nebo pololepiaceho období. Síla léčiva je určena dávkou nezbytnou pro dosažení určitého účinku; polovina eliminačního období charakterizuje čas nutný pro metabolismus a eliminaci léčiva. Poluraspredeleniya doba závisí na době potřebné k distribuci v lipid-bohaté tkáně, jako je mozek, a poločas eliminace - doba potřebná pro metabolismus. Je třeba poznamenat, že mnoho benzodiazepinů tvoří klinicky aktivní metabolity. Typicky je vysoký potenciál pro benzodiazepiny se vyznačuje relativně krátkém období poluraspredeleniya a poločasu eliminace, i když tato funkce je také charakteristická některých nízkého stupně benzodiazepiny. Síla léků má velký klinický význam. Například při léčbě panické poruchy se nejčastěji používají benzodiazepiny s vysokým potenciálem. Eliminační poločas doba závisí na pravděpodobnosti rozvoje tolerance, závislosti a abstinenční syndrom: při užívání léků s více rychlé distribuci a vylučování se vyskytuje častěji drogovou závislost.

Řada randomizovaných kontrolovaných klinických studií ukázala účinnost benzodiazepinů s nízkým potenciálem u generalizovaných úzkostných poruch. Nicméně, mnoho z těchto publikací je obtížné interpretovat, protože byly vyrobeny před zavedením DSM-IV. Vzhledem k tomu, že definice generalizované úzkostné poruchy prošla důležitými změnami, není jasné, do jaké míry jsou výsledky předchozích klinických studií použitelné na tento stav, jehož hranice jsou vymezeny moderními kritérii. Nicméně benzodiazepiny jsou považovány za účinné při generalizované úzkostné poruše, bez ohledu na kritéria, na kterých je diagnostikována. Pokud jde o léčbu panické poruchy, jsou k dispozici nejkomplexnější údaje o použití dvou benzodiazepinů s vysokým potenciálem alprazolamu a klonazepamu. Byly provedeny tři kontrolované klinické studie benzodiazepinů s vysokým potenciálem v sociální fobii. V jednom z nich měla klonazepam výhodu oproti placebu, v jiných nebylo možné prokázat účinnost, a to i kvůli metodickým nedostatkům, které zabránily určitému závěru. V kontrolované studii s alprazolamem s PTSD nebyla účinnost léku prokázána.

Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je nejdůležitějším inhibičním prostředkem v mozku. Existují nejméně dvě třídy receptorů: GABA a GABAIV. Benzodiazepiny působí pouze na GABA-receptory. GABA-receptor je makromolekulární komplex, který zahrnuje vazebné místo pro benzodiazepiny (benzodiazepinový receptor) a ligand-dependentní chlorový kanál. Kombinace GABA s receptorem vede k otevření kanálu a ionty chlóru pronikají do buňky, což vede k jeho hyperpolarizaci a zvýšenému prahu buněčného buzení. Mnoho látek, včetně barbiturátů, alkoholu, benzodiazepinů, je aktivní prostřednictvím aktivace GABA-receptorů. Benzodiazepiny a jiné léky působí na různých místech komplexu GABA. Proto při souběžném příjmu alkoholu a benzodiazepinů se například shrnuje jejich účinek, který může vést k úmrtí. Na rozdíl od tetricyklických antidepresiv a SSRI se terapeutický účinek benzodiazepinů objevuje po první dávce. V důsledku toho je interakce benzodiazepinů s receptory GABA, která určuje klinický účinek. Vzhledem k tomu, že benzodiazepinové receptory se nacházejí v celém mozku, nemohly být detekovány speciální neuronální systémy poskytující anxiolytický účinek. Nedávné studie ukazují, že vývoj podmíněného reflexního strachu je zajištěn limbickými strukturami, včetně komplexu septo-hypokampal a amygdaly.

Na rozdíl od tricyklických antidepresiv a inhibitorů MAO, benzodiazepiny nemají žádný vážný vliv na kardiovaskulární systém, což je nezbytné pro širokou škálu somatických nemocí spojených s úzkostí. Ačkoli benzodiazepiny v mírných dávkách mohou způsobit dechovou depresi, je tento účinek méně dramatický než u jiných sedativ a hypnotik. Nejčastější nežádoucí účinky benzodiazepinů jsou spojeny s depresivním účinkem na centrální nervový systém. Patří sem rychlá únava, ospalost, zhoršená koncentrace, zejména při užívání vysokých dávek. Benzodiazepiny také zhoršují kognitivní funkce (včetně paměti, schopnosti učit se) a mohou způsobit ataxii. Přestože benzodiazepiny mohou zvýšit depresi, mohou být členové této skupiny s vysokým potenciálem schopni snížit závažnost depresivních symptomů. Děti a pacienti s organickými poškození mozku benzodiazepinů může způsobit zábran, vyznačující se tím, výbuchy vztek, vzrušení, impulzivity. Hlavním limitujícím faktorem při užívání benzodiazepinů je však riziko fyzické závislosti a abstinenčního syndromu. Stejně jako jiné léky, které potlačují centrální nervový systém, benzodiazepiny mohou způsobit závislost.

Mělo by se vyhýbat jmenování benzodiazepinů pacientům, kteří mají v minulosti drogovou závislost nebo drogovou závislost. Pokud je jejich potřeba vzniká, pak by měla být v této kategorii pacientů používána s velkou opatrností. Organické poškození mozku s kognitivní poruchou jsou také relativní kontraindikace se jmenováním benzodiazepinů, protože mohou způsobit disinhibited chování a zhoršit kognitivní poruchu. Vzhledem k tomu, pacientů s poruchou funkce jater aktivních metabolitů benzodiazepinů se mohou hromadit, tyto léky by měly být používány s opatrností u starších osob, a to i v případě, že nemají kognitivní poruchy. Stejná opatření by měla být dodržována u osob trpících plicními onemocněními - berte v úvahu schopnost benzodiazepinů potlačovat dýchání. Nebezpečí benzodiazepiny v kombinaci s dalšími činidly, s tlumivým účinkem na CNS, jako jsou barbituráty nebo alkoholu, - to může vést k závažné respirační deprese smrtelné, i když každý z těchto prostředků je zaveden v malé dávce.

Ve srovnání s tricyklickými antidepresivy a inhibitory MAO, benzodiazepiny v předávkování (je-li přijat bez dalších léků) relativně bezpečné, ale v kombinaci s jinými látkami, látky tlumící CNS, může vzniknout nebezpečí pro život.

[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48]

Jiné drogy

Léčiva popsaná výše jsou hlavním prostředkem léčby úzkostných poruch, ale v těchto podmínkách se někdy používají i jiné prostředky.

Beta-blokátory

Přestože se beta-adrenoblokátory používají pro různé duševní poruchy, jejich účinnost za takových podmínek není prokázána. Přípravy této skupiny jsou neúčinné jak při paniky, tak při generalizovaných úzkostných poruchách. Zvláštní význam mají údaje o použití beta-blokátorů v PTSD, avšak v tomto případě neexistují přesvědčivé důkazy, které by potvrdily jejich účinnost. Snad jedinou známou indikací pro beta-blokátory je úzkost z výkonu, která se vyskytuje například během vyšetření nebo veřejného vzhledu a je specifickou formou sociální fobie. Hlavní výhodou těchto léků na benzodiazepiny je minimální účinek na kognitivní funkce. Pokud jsou beta-blokátory "úzkostné výkonnosti" přiřazeny jednou, avšak je-li to nutné, opakovaný příjem je možný. Nejčastěji používaný propranolol v dávce 10 až 40 mg - měl by být vzat hodinu před projevem. Je třeba poznamenat, že tyto léky jsou ve zobecněné formě sociální fóbie neúčinné.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Agonisté alfa-altrenergního receptoru

Podle jedné teorie hraje hyperaktivita modrých bodových neuronů důležitou roli v patogenezi panické poruchy a souvisejících úzkostných stavů. Protože α2-adrenergní agonista klonidin snižuje excitabilitu neuronů modré skvrny, může být při těchto poruchách účinný. Tento předpoklad byl potvrzen ve studii o abstinenčních příznacích u závislých, což je doprovázeno úzkostí a zvýšenou aktivitou neuronů modré skvrny. Ukázalo se, že klonidin v tomto stavu má pozitivní účinek a může být použit jako pomocná látka. Kontrolované klinické studie naznačují, že klonidin může mít mírný účinek na panickou poruchu, ale vedlejší účinky omezují jeho použití.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71], [72]

Antikonvulziva

Stále vzrůstá zájem o použití antikonvulzí v různých duševních chorobách. Účinek karbamazepinu a kyseliny valproové na bipolární poruchy byl nejlépe studován. Použití antikonvulziv u pacientů s bipolární poruchou bylo vyvoláno experimentálními údaji. Studie laboratorního modelu epilepsie u zvířat odhalila neurobiologické jevy charakteristické pro bipolární poruchu. Předběžné údaje naznačují, že kyselina valproová může být účinná při panické poruše, ale tento výsledek by měl být potvrzen v randomizovaných klinických studiích. Existují také údaje o úspěšném užívání kyseliny valproové v PTSD. V současné době se kyselina valproová považuje za lék třetí řady v léčbě úzkostných poruch. Je indikován v případě neúčinnosti jiných látek v přítomnosti možných příznaků bipolární poruchy.

Další antidepresiva, která ovlivňují přenos serotoninergního norepinefrinu. Trazodon je antidepresivum, které aktivuje serotoninergní systém, případně jeho meta-chlorfenylpiperazinovým metabolitem. Ačkoli trazodon není lékem první řady u většiny úzkostných poruch, randomizovaná klinická studie ukazuje jeho účinnost u generalizované úzkostné poruchy. Trazodon nemá významný vliv na srdeční vedení, ale může způsobit ortostatickou hypotenzi. Priapismus je vzácný, ale významný vedlejší účinek léku.

V současné době se objevilo množství nových léků, které mají některé vlastnosti tradičních léků používaných při léčbě úzkostných poruch. Mezi ně patří venlafaxin, který blokuje opětovné vychytávání jak serotoninu, tak norepinefrinu. To může být účinné při panické poruše, ale zkušenosti s jeho užíváním jsou malé. Nefazodon, strukturálně blízký trazodonu a podobně metabolizovaný tvorbou chlorfenylpiperazinu, může také mít pozitivní účinek na některé úzkostné poruchy. Předběžné údaje ukazují, že ritanserin, antagonista receptoru 5-HT2, není účinný při úzkostných poruchách. Z ostatních serotonergních léků, které mohou mít pozitivní účinek na úzkostné poruchy, by měl být zmíněn Odansetron, antagonista receptorů 5-HT3. Podle předběžných údajů je účinná u generalizované úzkostné poruchy.

[73], [74], [75], [76], [77], [78]

Experimentální metody léčby

Základní studie o panické poruše nám umožňují hledat nové způsoby léčby tohoto stavu a dalších úzkostných poruch. Na hypotéze, že existuje roli mechanismů závislých na vápníku v systému druhého činidla pro duševních poruch základě vědci zkoumali účinnost inositol pro panické poruchy, obsedantně-kompulzivní poruchy a těžké deprese. Přestože jedna z malých kontrolovaných klinických studií měla pozitivní výsledky při léčbě panické poruchy, tato léčba je stále považována za experimentální. Na základě údajů o vztahu mezi hyperventilací a průtokem mozku v panické poruše byla provedena studie kalciových antagonistů, která vykazovala nějaký pozitivní účinek. Vzhledem k tomu, že infuze cholecystokinin je schopen vyvolat záchvaty paniky u pacientů s predispozicí k nim, antagonisty cholecystokininu receptoru jsou vyvíjeny jako potenciální anti-paniky a anxiolytika.

[79], [80]