Jak nikotinamid a zelený čaj „spouští“ samočištění u Alzheimerovy choroby

Vědci z GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer a kolegové) zjistili, že nedostatek guanosintrifosfátu (GTP) ve stárnoucích neuronech narušuje odstraňování toxických β-amyloidních plaků a že kombinace nikotinamidu a polyfenolu EGCG ze zeleného čaje obnovuje zásoby GTP, „resetuje“ endocytózu a autofagii a chrání buňky před smrtí. Studie je publikována v časopise GeroScience.

Proč je to důležité?

U Alzheimerovy choroby (AD) se v mozku hromadí agregáty β-amyloidu (Aβ), které narušují synapse a vedou k neuronální smrti. Většina terapeutických snah se doposud zaměřovala na přímé zničení Aβ nebo ochranu neuronů před jeho toxickými účinky. Nová práce otevírá alternativní cestu: úpravu energetické rovnováhy neuronů k obnovení jejich schopnosti samočištění.

Nedostatek GTP inhibuje clearance

• Úloha GTP: Kromě ATP je GTP nezbytný pro funkci GTP-aktivních GTPáz (např. Rab7, Arl8b), které regulují intracelulární transport a fago-/endocytózu.
• Změny související s věkem: S věkem a v transgenním myším modelu 3×Tg-AD klesají zásoby volného GTP v neuronech hipokampu, což narušuje funkci Rab7 a Arl8b a blokuje autofagický tok.

Laboratorní výzkum

1. Senzor GEVAL: Pomocí geneticky naprogramovaného senzoru GEVAL vědci měřili hladiny GTP/GDP v živých neuronech v reálném čase. Ve starých buňkách byl poměr GTP/GDP o 40–50 % nižší než v mladých buňkách.

2. Modulace fago- a endocytózy:

   • Rapamycin (stimulátor autofagie) neočekávaně dále snížil GTP, čímž zhoršil energetickou krizi a urychlil buněčnou smrt.

   • Bafilomycin (inhibitor lysozomální fúze) zvýšil GTP, ale blokoval jeho clearance, což také poškozovalo neurony.

3. Návrat k mládí s pomocí molekul:

• Inkubace starých neuronů po dobu 16 hodin s 2 mM nikotinamidem (prekurzor NAD⁺) a 2 µM EGCG ze zeleného čaje obnovila hladiny GTP na úroveň mladých buněk.
• To vedlo k aktivaci endocytózy zprostředkované Rab7 a autofagie závislé na Arl8b, což vedlo k:
  • Významné odstranění intracelulárních agregátů Aβ,
  • Zlepšení přežití neuronů o 30–40 %,
  • Snížení markerů oxidačního stresu (nitratace proteinů).

Citáty autorů

„Ukázali jsme, že s věkem související deficit GTP v neuronech není nevratnou součástí stárnutí, ale léčitelným cílem. Jeho obnova doslova „restartuje“ fagocytózu a endocytózu, což umožňuje buňkám zbavit se toxinů samy,“ komentuje vedoucí studie Dr. Ricardo Santana.

„EGCG a nikotinamid se již v klinické praxi používají a nyní je jasné, jak jejich kombinace může přímo ovlivnit neuronální proteostázu a potenciálně zpomalit nebo dokonce zvrátit progresi Alzheimerovy choroby,“ dodává spoluautor studie profesor James McWhirt.

Autoři zdůrazňují zejména tři klíčové body:

1. Nedostatek GTP jako reverzibilní cíl
   „Raná stádia Alzheimerovy choroby se zdají být charakterizována spíše funkčním deficitem energie GTP než úplnou smrtí neuronů,“ poznamenává Dr. Ricardo Santana. „Obnovením GTP v podstatě ‚resetujeme‘ buněčné samočisticí mechanismy a dáváme neuronům šanci přežít.“

2. Synergie nikotinamidu a EGCG
   „Nikotinamid se podílí na regeneraci NAD⁺ a nepřímo podporuje biosyntézu GTP, zatímco EGCG aktivuje antioxidační dráhy prostřednictvím Nrf2,“ vysvětluje profesor James McWhirt. „Jejich kombinace měla překvapivě silný účinek na obnovení autofagie a endocytózy.“

3. Rychlá cesta do kliniky
   „Obě složky se již klinicky používají a mají příznivý bezpečnostní profil,“ dodává Dr. Grant Brewer. „To otevírá reálnou možnost testování u pacientů s časnými příznaky, abychom potvrdili naše předběžné zjištění a rychle přešli k léčbě.“

Perspektivy klinického využití

• Dostupné složky: Nikotinamid a EGCG jsou uvedeny jako bezpečné potravinářské přídatné látky, což usnadňuje přechod ke klinickým studiím.
• Zkušební program: Vědci plánují pilotní studie u pacientů v raných stádiích Alzheimerovy choroby, aby vyhodnotili dávkování, délku léčby a snášenlivost.
• Nové terapeutické cíle: Obnovení neuronální energie GTP může doplnit stávající přístupy zaměřené na patologii Aβ a tau proteinu a vytvořit tak komplexní léčebné strategie.

Závěr: Tato studie identifikuje deficit GTP-energie jako klíčovou reverzibilní příčinu akumulace toxických proteinů a navrhuje molekulární „klíč“ – kombinaci nikotinamidu a EGCG – k obnovení neuronálního samočištění a ochraně před neurodegenerací.