Splenomegalie je téměř vždy sekundární k jiným onemocněním, kterých existuje mnoho, stejně jako možných způsobů, jak je klasifikovat. Myeloproliferativní a lymfoproliferativní onemocnění, střádací choroby (např. Gaucherova choroba) a onemocnění pojivové tkáně jsou nejčastějšími příčinami splenomegalie v mírném podnebí, zatímco infekční onemocnění (např. malárie, kala-azar) převládají v tropech.