Divigel

Divigel je lék používaný k odstranění poruch způsobených menopauzou. Má silný estrogenní účinek.

[ 1 ]

Indikace Divigel

Používá se při provádění HRT u žen se známkami estrogenního deficitu, který má různé etiologie.

Kromě toho je předepsán pro menopauzu, která se může vyvinout v důsledku přirozeného stárnutí těla a nástupu menopauzy, nebo menopauzu chirurgického původu (patří sem menopauza, ke které dochází v důsledku ovariektomie, stejně jako radiační kastrace).

Současně se Divigel používá k prevenci vzniku osteoporózy v postmenopauzálním období a jako podpůrná látka během těhotenství a jeho stabilního průběhu po IVF.

[ 2 ], [ 3 ]

Formulář vydání

Léčivo se uvolňuje ve formě transdermálního gelu obsaženého ve vícevrstvých sáčcích o objemu 0,5 nebo 1 g. Uvnitř krabičky je 28 sáčků.

Farmakodynamika

Závažnost léčivého účinku použitého léku závisí na aktivitě estradiolu. Lék působí kompenzací nedostatku ženského pohlavního hormonu a také stimulací aktivity estrogenních zakončení umístěných uvnitř cílových buněk.

Estradiol je schopen difundovat do cílové buňky, poté se přesunout do buněčného jádra a vytvořit sloučeninu se specifickými estrogenovými zakončeními. Výsledkem je vytvoření RL komplexu.

Estrogenní zakončení se nacházejí uvnitř různých tkání, ale většina z nich se nachází uvnitř ženských reprodukčních orgánů: dělohy, mléčných žláz, jater, vaječníků s pochvou, prsního žlázového traktátu a kostí.

Vzniklý RL komplex má následující vlastnosti:

• interaguje s estrogen-efektorovými složkami genomu a také se specifickým proteinem umístěným uvnitř buněk;
• podporuje stimulaci vazby matrixové RNA (informační) a také proteinů;
• pomáhá uvolňovat cytokiny;
• pomáhá zvýšit aktivitu růstových faktorů.

Stejně jako jiné estrogeny, i estradiol vyvolává feminizaci těla. Například aktivní složka léku, 17-β-estradiol, má následující účinek:

• stimuluje vývoj ženských genitálií, pojivových tkání, kde se nacházejí specifické složky různých orgánů ženského pohlavního systému (stroma), a spolu s tím i vývodů mléčných žláz;
• podporuje rozvoj pigmentace v genitálních oblastech a bradavkách;
• stimuluje tvorbu sekundárních sexuálních znaků ženského typu;
• napomáhá vývoji a růstu kostních epifýz;
• vytváří podmínky pro včasné odmítnutí děložní sliznice;
• pomáhá regulovat frekvenci menstruace;
• potlačuje tvorbu mateřského mléka a také resorpci kostí;
• má prokoagulační aktivitu;
• zvyšuje rychlost obnovy dostatečného počtu leukocytů během stavů způsobených radiačním poškozením a projevujících se potlačením hematopoetických procesů v kostní dřeni.

Se zvýšenou hladinou estradiolu se rozvíjí hyperplazie endometria. Kromě toho je stimulována produkce některých transportních proteinů (globulin, který syntetizuje tyroxin, cirkulující v krvi, transferin, a také globuliny syntetizující kortikosteroidy a androgeny). Dochází také ke stimulaci produkce fibrinogenu.

Zvýšení hladiny estradiolu je doprovázeno následujícími účinky:

• zvyšuje se hladina tyroxinu, železa a mědi atd. v krvi;
• v jaterní tkáni je zesílena tvorba faktorů zodpovědných za srážení krve a závislých na vitaminu K;
• množství antitrombinu 3, specifického proteinu obsaženého v systému srážení krve, klesá;
• je zabráněno odbourávání vnitřních katecholaminů adrenalinu a noradrenalinu (tento účinek se rozvíjí, když estradiol soutěží o aktivní zakončení enzymu COMT).

Další důležité vlastnosti estradiolu jsou:

• prevence aterosklerózy;
• podpora zvýšení hladiny HDL v krvi;
• snížení hladiny LDL v krvi;
• snížení hladiny cholesterolu v krvi se současným zvýšením hladiny triglyceridů.

Léčivo mění charakteristiky citlivosti zakončení ve vztahu k progesteronu, vlastnosti sympatické regulace tonusu hladkého svalstva a zároveň stimuluje transport tekuté plazmatické části do tkáňové oblasti a procesy kompenzační retence sodných iontů tekutinou.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Po perorálním podání prochází významné množství estradiolu metabolickými procesy ve střevní mikroflóře (střevní stěny spolu s lumenem) a játrech, než pronikne do krevního oběhu. Pod vlivem tohoto účinku dochází k nefyziologickému zvýšení plazmatických hladin estronu. Dlouhodobá terapie vede k akumulaci estronu spolu s estronsulfátem.

O důsledcích dlouhodobé akumulace metabolických produktů estradiolu existuje jen málo informací. Bylo pouze zjištěno, že užívání estrogenů vede ke zvýšené vazbě na bílkoviny (například renin). Tento faktor způsobuje významné zvýšení hodnot krevního tlaku.

Divigel má alkoholovou bázi. Po ošetření epidermis lékem se alkohol poměrně rychle odpaří a estradiol, který je aktivní složkou léku, proniká kůží do oběhového systému.

Při ošetření epidermální oblasti gelem o velikosti přibližně 1-2 dlaní (asi 200-400 cm²) se ^objem absorbovaného estradiolu nemění. Hodnoty absorpce se snižují, pokud se velikost ošetřované oblasti zvětšuje.

Malá část estradiolu zůstává v podkožní vrstvě, odkud se později postupně uvolňuje do krevního oběhu. V důsledku transdermální aplikace se nerozvíjí počáteční jaterní fáze metabolismu, proto změna plazmatických hladin estrogenů nemá rozhodující význam.

Metabolické procesy 17-β-estradiolu jsou podobné metabolismu přirozeně produkovaných estrogenů. Po vstupu do krevního oběhu je tato složka téměř úplně syntetizována s transportním proteinem. Biologická dostupnost perorálně podaného estradiolu je téměř 100 %.

Vylučování biologických produktů rozkladu estradiolu probíhá převážně ledvinami ve formě glukuronidů se sulfáty. Malé množství estronu spolu s estradiolem a estriolem je zaznamenáno v moči.

Při provádění léčebných postupů s aplikací Divigelu kolísá poměr hodnot estradiol/estron v rozmezí 0,4-0,7. Biologická dostupnost léčiva je přibližně 82 %.

Po ošetření epidermis gelem v dávce 1 mg 17-β-estradiolu (1 g gelové substance) je plazmatická hodnota Cmax 157 pikomolů/l. Průměrná intraplazmatická hladina v dávkovacím intervalu je 112 pikomolů/l. Průměrné intraplazmatické hodnoty volného estradiolu jsou 82 pikomolů/l.

Nedochází k akumulaci léku.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dávkování a aplikace

Lék Divigel lze použít v cyklické i dlouhodobé léčbě.

Obvyklá předepsaná dávka je zpočátku 1 mg estradiolu denně (1 g gelu), ale někdy se dávka může lišit v závislosti na závažnosti onemocnění.

Po dokončení 2-3 léčebných cyklů s použitím léku lze počáteční dávku upravit s ohledem na změny v klinickém obrazu každé jednotlivé ženy.

Nejvhodnější dávkování se volí individuálně, obvykle se jedná o 0,5-1,5 mg látky denně.

Ošetřující lékař by měl vybrat den cyklu, kdy má začít užívat lék.

Osobám s intaktní dělohou by měly být během léčby Divigelem předepsány i gestagenní látky. Měly by se užívat po dobu 10–12 dnů v cyklu.

Po ukončení cyklu užívání gestagenu by měla žena dostat menstruaci. Pokud se u pacientky objeví prodloužené nebo mimořádné děložní krvácení, je nutné zjistit příčinu jeho výskytu.

Je důležité vzít v úvahu, že během postmenopauzy se může délka jednoho menstruačního cyklu prodloužit až na 3 měsíce.

Léčivý gel by měl být aplikován na epidermis v oblasti spodní části přední břišní stěny, ramen s předloktím, spodní části zad nebo střídavě ošetřován hýždě jednou denně (doporučeno ve stejnou dobu). Je nutné denně střídat ošetřované oblasti.

Optimální plocha je považována za velikost 1-2 dlaní. Nanesený gel musí zaschnout (k tomu je zapotřebí maximálně 2-3 minuty). Po dobu následující hodiny je zakázáno oplachovat nebo mýt oblast ošetřenou gelem.

V případech, kdy žena zapomněla provést léčbu lékem, je nutné zákrok provést ihned poté, co si na to vzpomene (v tomto případě je doba, kdy lze gel aplikovat, maximálně 12 hodin od doby použití léku dle schématu). V situaci, kdy je doba absence delší než 12 hodin, se léčba odkládá na dobu dalšího plánovaného zákroku.

Při nepravidelném užívání léku (s častým vynecháváním dávek) se může vyvinout menstruační krvácení z dělohy průlomové povahy.

[ 13 ]

Používejte Divigel během těhotenství

Divigel by neměl být předepisován během kojení nebo těhotenství.

Pokud dojde k otěhotnění během léčby, je třeba užívání gelu okamžitě ukončit. Konečné rozhodnutí o nutnosti dalšího užívání léku po prokázání těhotenství by však měl učinit ošetřující lékař.

Epidemiologické studie prokázaly, že při náhodném užití estrogenu v časném těhotenství se nevyskytují žádné fetotoxické ani teratogenní účinky.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• přítomnost silné citlivosti na estradiol nebo jiné pomocné prvky obsažené ve složení léčiva;
• podezření na rakovinu prsu, prokázaná rakovina prsu nebo rakovina prsu v anamnéze;
• anamnéza, podezření nebo již existující maligní nádory estrogen-dependentní povahy uvnitř dělohy, vaječníků nebo endometria;
• přítomnost benigních nádorů umístěných uvnitř reprodukčního systému nebo mléčných žláz (například děložní myomy) u žen mladších 60 let;
• děložní krvácení neznámé etiologie, stejně jako predispozice k jeho výskytu;
• hyperplastické endometriální procesy;
• novotvary v hypofýze;
• difúzní léze pojivové tkáně;
• přítomnost zánětlivých genitálních patologií u ženy (například endometritida nebo salpingooforitida);
• klimakterické stádium, během kterého je pozorováno zvýšení hladiny estrogenu;
• tromboembolické žilní léze, které jsou spontánní (včetně patologií přítomných v anamnéze);
• onemocnění, u kterých je pozorována hluboká žilní trombóza (tento seznam zahrnuje i onemocnění přítomná v anamnéze);
• tromboflebitida (akutní nebo v anamnéze);
• vrozená onemocnění, u kterých jsou pozorovány zvýšené hladiny bilirubinu v krvi (patří sem konstituční hyperbilirubinemie, enzymopatická žloutenka nebo Rotorův syndrom);
• přítomnost jaterních novotvarů (včetně karcinomu jater nebo hemangiomu);
• onemocnění, u kterých se vyvíjí porucha krevního oběhu uvnitř mozku (například hemoragická nebo ischemická mrtvice);
• srpkovitá anémie;
• onemocnění spojená s poruchami metabolismu tuků;
• diabetes mellitus (také s komplikacemi ve formě angiopatie nebo retinopatie);
• intrahepatální cholestáza nebo těžké stádium cholestatického pruritu (včetně těch, které se zhoršily předchozím těhotenstvím nebo užíváním steroidů);
• onemocnění spojená se středním uchem, vznikající v důsledku patologického růstu kostí uvnitř něj (také zhoršení této poruchy během těhotenství).

Gel by měl být používán s maximální opatrností v následujících situacích:

• v případě astmatu, epileptických záchvatů nebo migrén;
• s trvale zvýšenými hodnotami krevního tlaku;
• v případě nedostatečnosti spojené s jaterní, srdeční nebo ledvinovou funkcí;
• v případě edémového syndromu nebo ischemické choroby srdeční;
• při hematoporfyrii;
• pro mastopatii.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vedlejší efekty Divigel

Někdy lék způsobuje výskyt jednotlivých vedlejších účinků:

• problémy spojené s fungováním PNS a CNS: migrény, bolesti hlavy a závratě, stejně jako chorea a deprese;
• poruchy ovlivňující funkci kardiovaskulárního systému: tromboflebitida a zvýšený krevní tlak;
• poruchy trávení: zvracení, žaludeční kolika, nadýmání a nevolnost a navíc bolest v epigastrické oblasti;
• Poškození reprodukčních orgánů: nepravidelné vaginální krvácení (metrorhagie), řídký vaginální výtok, zvětšení velikosti leiomyomu dělohy a významná proliferace endometria (obvykle se vyskytuje, pokud se lék nepodává v kombinaci s progesteronem). Kromě toho se může vyvinout karcinom těla dělohy (často u pacientek s intaktní dělohou a menopauzou), změny spojené s libidem a Stein-Leventhalův syndrom (při dlouhodobém užívání léku).
• příznaky spojené s endokrinním systémem: zvýšené napětí, překrvení nebo zvětšení mléčných žláz, snížená tolerance sacharidů a výskyt dalších kilogramů;
• poruchy spojené se žlučovými cestami a játry: cholelitiáza, intrahepatální cholestáza nebo ataky hematoporfyrie;
• Nerovnováha EBV: zadržování tekutin a vápníku se sodíkem, proto se při delším používání gelu může objevit otok;
• lokální alergické reakce: vyrážky, kontaktní dermatitida, hyperémie epidermis a silné podráždění;
• další příznaky: poruchy zraku, které se projevují ve formě změn v jeho zakřivení, a kromě toho melasma, tvorba chloasmatu a drozd.

Předávkovat

V případě překročení standardní dávky léku se mohou objevit následující patologické projevy: nadýmání, citlivost prsou, nadýmání v pánevní oblasti, zvracení, pocit silné podrážděnosti nebo úzkosti, stejně jako metroragie nebo nevolnost.

Pokud se objeví některý z těchto příznaků, je nutné přijmout symptomatická opatření. Negativní příznaky často vymizí po snížení dávky nebo vysazení léku.

[ 14 ]

Interakce s jinými léky

Pokud se estradiol kombinuje s určitými léky, vyvíjejí se následující účinky:

• zvýšení aktivity hypolipidemických látek;
• snížení léčivého účinku přípravků obsahujících mužské pohlavní hormony;
• snížení terapeutických vlastností antidiabetik;
• oslabení léčivého účinku diuretik;
• snížení léčivé aktivity antihypertenziv;
• snížení účinku antikoagulancií.

Procesy metabolismu estradiolu se urychlují v případě kombinace s anxiolytiky, barbituráty, anestetiky, opioidy, některými antikonvulzivy (například fenytoinem nebo karbamazepinem), stejně jako s induktory jaterních mikrozomálních enzymů a léky, jejichž aktivní složkou je třezalka tečkovaná.

K poklesu hladiny estradiolu v krvi dochází při kombinaci s fenylbutazonem, stejně jako s některými antibiotiky (jako je ampicilin, rifampicin, nevirapin atd.). Tato reakce je způsobena změnami střevní mikroflóry.

Účinky estradiolu lze zesílit jeho užíváním s léky na štítnou žlázu a léky s kyselinou listovou.

[ 15 ], [ 16 ]

Podmínky skladování

Divigel musí být skladován mimo dosah malých dětí. Teplotní hodnoty - maximálně 25 °C.

Skladovatelnost

Divigel je schválen k použití do 36 měsíců od data výroby terapeutického přípravku.

Recenze

Divigel má dobré recenze od lékařů. Lék stabilizuje pravidelnost menstruace, eliminuje poruchy spánku a další příznaky, které se objevují po nástupu menopauzy, a zároveň zabraňuje vzniku osteoporózy a sklerózy.

Mezi výhody léku lékaři také zdůrazňují skutečnost, že nevede ke zvýšení krevního tlaku, což se liší od perorálních látek obsahujících estradiol.

Použití gelu během IVF pomáhá stabilizovat průběh těhotenství a navíc udržuje optimální hormonální rovnováhu v těle.

Komentáře žen, které užívaly Divigel, ukazují, že ačkoli má lék vysokou terapeutickou účinnost, často vede i k negativním příznakům (obvykle nadýmání a nevolnost).

Některé pacientky, které gel používaly ve fázi plánování početí, uvádějí, že látka inhibuje ovulaci, ale po vysazení léku k otěhotnění obvykle dochází poměrně rychle.