Exomesin

Exomesin je inhibitor enzymů, patří do kategorie antagonistů hormonů, stejně jako podobné léky.

Indikace Exomesin

Je indikován jako adjuvantní terapie v raných stádiích vývoje rakoviny prsu (s nespecifikovaným nebo pozitivním testem estrogenových receptorů) u postmenopauzálních pacientek - ke snížení rizika kontralaterálních, lokoregionálních a vzdálených metastáz.

Jako lék první volby v léčbě pokročilého karcinomu prsu (s pozitivním testem hormonálních receptorů) u žen v indukované nebo přirozené postmenopauze.

Jako lék druhé volby při léčbě rozšířeného karcinomu prsu u žen během indukované nebo přirozené postmenopauzy, u kterých došlo také k progresi patologie po použití monoterapie antiestrogeny.

Jako lék třetí volby k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze, u kterých došlo k progresi onemocnění i po polyhormonální léčbě.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formulář vydání

Vyrábí se ve formě tablet. Jeden blistr obsahuje 10 tablet, jedno balení obsahuje 3 blistrové pásky.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamika

Exemestan je steroidní inhibitor aromatázy (ireverzibilní forma), strukturou podobný přirozené složce androstendionu. Během postmenopauzy jsou estrogeny v ženském těle produkovány převážně přeměnou androgenů na ně - pod vlivem enzymu aromatázy v periferních tkáních.

Blokáda estrogenů inhibicí aromatázy je účinný, selektivní hormonální přístup k léčbě postmenopauzálního karcinomu prsu.

Perorální podání léku v postmenopauzálním stádiu významně snižuje hladiny estrogenu v séru, a to již při dávce 5 mg. Vrcholu suprese (> 90 %) dosáhl lék při dávkách 10–25 mg. V důsledku užívání denní dávky 25 mg léku u pacientek s rakovinou prsu se celková aktivita aromatázy snížila o 98 %.

Exemestan nemá estrogenní ani progestogenní účinek. Slabý androgenní účinek je s největší pravděpodobností způsoben 17-hydroderivátem a je pozorován zejména při užívání léku ve vysokých dávkách.

Studie vlivu léku na organismus během jeho dlouhodobého užívání neprokázala žádný významný vliv nadledvin na proces biosyntézy aldosteronu nebo kortizolu. Jejich hladina byla měřena před nebo po odběru vzorku s ACTH – to ukazuje na selektivitu léku ve srovnání s jinými enzymy zapojenými do steroidogenního metabolismu. To nám umožňuje upustit od HRT s použitím mineralokortikoidů a GCS.

Mírné zvýšení hladiny FSH, stejně jako LH v séru, bylo pozorováno i při užívání malých dávek. Tento účinek je však u této farmakologické kategorie očekávaný a pravděpodobně je důsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy. Je způsoben snížením hladiny estrogenu, v důsledku čehož je stimulováno uvolňování gonadotropinů hypofýzou (včetně postmenopauzy).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetika

Po vnitřním užití se lék rychle vstřebává. Většina dávky se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Index biologické dostupnosti u lidí není znám, ale existují náznaky, že je omezen významným efektem prvního průchodu játry. U zvířat je tento index 5 %.

Při užití jednorázové dávky léku je vrcholu plazmatické koncentrace (18 ng/ml) dosaženo po 2 hodinách. Bylo zjištěno, že užívání s jídlem urychluje vstřebávání a plazmatický indikátor se zvyšuje o 40 % ve srovnání se stejnou hladinou po užití léku nalačno.

Distribuční objem léčiva (bez korekce na index biologické dostupnosti po perorálním podání) je 20 000 l. Farmakokinetika je lineární a terminální poločas je 24 hodin. Syntéza s plazmatickými bílkovinami je 90 % bez ohledu na koncentraci léčiva. Účinná látka spolu s produkty rozpadu je syntetizována erytrocyty.

Opakované užívání exemestanu nevede k neočekávané akumulaci látky v těle.

Léčivá látka je metabolizována oxidací methylového radikálu v poloze 6 za použití izoenzymu CYP 3A4 nebo redukcí 17-keto skupiny aldo-keto reduktázou s následnou konjugací. Rychlost clearance exemestanu je přibližně 500 l/h (bez možné úpravy perorální biologické dostupnosti).

Pokud jde o inhibici aromatázy, produkty rozkladu exemestanu jsou buď zcela neaktivní, nebo méně aktivní než původní sloučenina. Podání jednorázové dávky sloučeniny značené 14C ukázalo, že eliminace léčiva a jeho produktů rozkladu obvykle probíhala přibližně během 1 týdne. Dávka byla vyloučena ve stejných dílech (40 % každé dávky) stolicí a močí. Přibližně 0,1–1 % radioaktivní dávky bylo vyloučeno v nezměněné podobě (radioaktivně značená látka) močí.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dávkování a aplikace

Doporučená denní dávka je 25 mg (1 tableta). Užívejte jednou denně, nejlépe po jídle.

U časného karcinomu prsu by léčba měla trvat až do konce 5 let sekvenční kombinované hormonální terapie (tamoxifen a později exemestan) nebo kratší dobu, pokud se objeví vzdálené nebo lokální metastázy nebo kontralaterální tumor.

Pacientky s pokročilým karcinomem prsu musí lék užívat, dokud rakovina znatelně nepostupuje.

U pacientů s selháním jater nebo ledvin není nutná úprava dávkování.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Používejte Exomesin během těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o užívání přípravku Exomesin u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu léku, a proto je jeho užívání během těhotenství zakázáno.

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují: intoleranci na aktivní složku nebo pomocné prvky léku a také premenopauzální období.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Vedlejší efekty Exomesin

Celkově byl lék během klinických studií dobře snášen (při použití doporučené denní dávky 25 mg) a nežádoucí účinky byly obecně středně závažné až mírné:

• metabolické procesy: často se rozvíjí anorexie;
• duševní poruchy: zejména nespavost, poměrně často se vyskytoval i rozvoj deprese;
• orgány nervové soustavy: často – bolesti hlavy, poměrně často také – výskyt závratí nebo syndromu karpálního tunelu, vzácně – pocit ospalosti;
• kardiovaskulární systém: návaly horka (velmi časté);
• orgány trávicího systému: nejčastěji se pozoruje nevolnost, ale často se mohou objevit bolesti břicha, dyspeptické příznaky, průjem, zácpa a zvracení;
• podkožní tkáň a kůže: velmi často se zvyšuje pocení, poměrně často se také pozoruje alopecie a kožní vyrážka;
• kostra a kostní systém: velmi často se objevují bolesti kosterních svalů a také kloubů (rozvoj artralgie a méně často osteoartrózy, artritidy, bolesti svalů, končetin nebo zad a navíc pocit ztuhlosti v kloubech), často se vyskytují zlomeniny nebo osteoporóza;
• systémové poruchy: zejména rozvoj únavy, méně často se objevuje periferní otok nebo bolest, astenie se vyvíjí poměrně vzácně.

[ 24 ], [ 25 ]

Předávkovat

Klinické studie prokázaly dobrou snášenlivost léku po užití jednorázové dávky až 800 mg zdravými dobrovolníky, stejně jako po užití dávky až 600 mg pacientkami s rozsáhlým karcinomem prsu (během menopauzy). Velikost jednorázové dávky léku, která by mohla vést k rozvoji příznaků nebezpečných pro zdraví a život, není známa. K úmrtí zvířat došlo po podání jednorázové dávky 2000krát, respektive 4000krát, překračující doporučenou dávku pro člověka (v přepočtu na dávku na mg/m2 ⁾.

Lék nemá specifické antidotum, v případě předávkování je nutná symptomatická léčba. Jsou také nutná podpůrná opatření - neustálé sledování pacienta a pečlivé sledování všech vitálních funkcí.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interakce s jinými léky

Testování in vitro prokázalo, že léčivo je metabolizováno hemoproteinem 450 (CYP) 3A4 a aldo-keto reduktázou. Léčivo neblokuje žádný z hlavních izoenzymů CYP. Specifická inhibice prvku CYP 3A4 látkou ketokonazol nemá žádný znatelný vliv na farmakokinetické vlastnosti přípravku Exomesin.

Při studiu interakce s látkou rifampicin (výrazný inhibitor CYP450) bylo zjištěno, že její kombinace (v denní dávce 600 mg) s jednorázovou dávkou Exomesinu snižuje hladinu AUC tohoto léku o 54 % a ukazatel maximální koncentrace o 41 %. Předpokládá se, že kombinace s antikonvulzivy (například karbamazepinem nebo fenytoinem), rifampicinem a bylinnými léky obsahujícími třezalku tečkovanou (indukuje CYP3A4) může snížit účinnost léku.

Exemestan by měl být kombinován s opatrností s léky s malým spektrem účinku, které také metabolizují složku CYP3A4. Existují údaje o klinických zkušenostech s kombinovaným užíváním Exomesinu a dalších protinádorových léků.

Lék je zakázáno kombinovat s léky obsahujícími estrogeny, protože jejich kombinace způsobuje negativní farmakologický účinek.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Podmínky skladování

Skladujte za standardních podmínek pro léčivé přípravky, mimo dosah malých dětí. Teplota – maximálně 25 °C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Skladovatelnost

Exomesin je vhodný k použití po dobu 3 let od data výroby léku.

[ 42 ]