Letromara

Letromara je protinádorový lék; obsahuje nesteroidní látku letrozol, která zpomaluje aktivitu aromatázy (zpomaluje procesy biosyntézy estrogenu).

Pokud nádorové tkáně rostou v závislosti na množství estrogenů, je eliminace stimulačního účinku spojeného s jejich aktivitou nezbytným předpokladem pro potlačení růstu nádoru. V postmenopauze se tvorba estrogenů rozvíjí hlavně za pomoci enzymu aromatázy, který přeměňuje androgeny syntetizované nadledvinami (primárně testosteron s androstendionem) na estradiol s estronem. Díky tomu specifická inhibice enzymu aromatázy umožňuje potlačit biosyntézu estrogenů v nádoru a periferních tkáních. [ 1 ]

Indikace Letromara

Používá se v následujících situacích:

• adjuvantní léčba hormonálně pozitivního invazivního karcinomu prsu (časné stádium) v postmenopauze (také pro prodlouženou adjuvantní léčbu výše popsaného onemocnění u žen, které po dobu 5 let dostávaly standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem);
• léčba první volby hormonálně dependentního karcinomu prsu (rozšířeného charakteru) v postmenopauze;
• terapie v případě rozšířených typů karcinomu prsu v postmenopauze (přirozeně nebo uměle vyvolaného), v případě relapsu nebo progrese onemocnění (s předchozím užíváním antiestrogenů);
• neoadjuvantní léčba hormonálně pozitivního HER-2 negativního karcinomu prsu v postmenopauze – v případech, kdy chemoterapie není vhodná a není nutná urgentní operace.

Formulář vydání

Léčivo se vyrábí ve formě tablet - 10 kusů uvnitř buněčné destičky. Uvnitř krabičky - 3 takové destičky.

Farmakodynamika

Letrozol inhibuje účinek aromatázy v kompetitivní syntéze s podjednotkou tohoto enzymu, hemem hemoproteinu P 450; v důsledku toho je oslabena biosyntéza estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen po menopauze snižuje jednorázová dávka letrozolu rovnající se 0,1, 0,5 nebo 2,5 mg hodnoty estronu a estradiolu v séru (ve srovnání s výchozími hodnotami) o 75–78 %, respektive 78 %. Maximální snížení je pozorováno po 48–78 hodinách. [ 2 ]

U běžné formy karcinomu prsu v postmenopauze snižuje denní podávání 0,1-0,5 mg letrozolu hodnoty estronu s estradiolem, stejně jako estronsulfátu v krevní plazmě o 75-95 % počátečních hodnot. Zavedení dávek 0,5+ mg často vede k hodnotám estronu s estronsulfátem, které jsou pod spodní hranicí citlivosti metody použité k detekci hormonů. To naznačuje, že při použití těchto dávek dochází k intenzivnějšímu potlačení vazby estrogenů. Potlačení estrogenů je během terapie udržováno u všech žen užívajících lék.

Farmakokinetika

Vstřebávání.

Letrozol se plně vstřebává v gastrointestinálním traktu vysokou rychlostí (průměrná biologická dostupnost je 99,9 %). Jídlo mírně snižuje rychlost absorpce (průměrná doba dosažení hladiny letrozolu v krvi Tmax je 60 minut při podání nalačno a 120 minut při podání s jídlem). Průměrná hodnota Cmax látky v krvi je 129 ± 20,3 nmol/l po podání nalačno a 98,7 ± 18,6 nmol/l po podání s jídlem. Stupeň absorpce léčiva se přitom nemění.

Malé odchylky v rychlosti absorpce se nepovažují za klinicky významné, což umožňuje užívání letrozolu bez ohledu na příjem potravy.

Distribuční procesy.

Syntéza bílkovin letrozolu probíhá přibližně z 60 % (většinou s albuminem (55 %)). Hladiny látky v červených krvinkách představují přibližně 80 % hodnot v plazmě.

Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C je přibližně 82 % radioaktivity v krevní plazmě způsobeno nezměněnou účinnou látkou. Z tohoto důvodu je systémový účinek metabolických prvků látky poměrně slabý.

Léčivo je extenzivně a rychle distribuováno v tkáních. Odhadovaný distribuční objem při ustálených koncentracích je přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolické procesy a vylučování.

Významná část letrozolu se podílí na metabolických procesech za vzniku neléčivého karbinolového metabolického prvku – to je hlavní mechanismus eliminace.

Metabolická clearance léčiva je 2,1 l/hodinu, což je méně než v intrahepatální cirkulaci (přibližně 90 l/hodinu). Je třeba poznamenat, že transformace účinné látky na metabolickou složku se uskutečňuje za pomoci izoenzymů CYP3A4 s CYP2A6 hemoproteinu P450. Tvorba malého množství dalších, dosud nedefinovaných metabolických prvků a navíc vylučování nezměněné látky stolicí a močí má malý vliv na celkovou eliminaci Letromary.

Očekávaný terminální poločas z krevní plazmy je přibližně 2–4 dny. Při denním podávání 2,5 mg léčiva se jeho hodnoty v ustáleném stavu objevují po dobu 0,5–1,5 měsíce (jsou přibližně sedmkrát vyšší než hladiny pozorované při jednorázovém podání podobné dávky). V tomto případě je ukazatel ustáleného stavu 1,5–2krát vyšší než hodnoty v ustáleném stavu, které byly předpokládány výpočty založenými na hodnotách pozorovaných po podání jednorázové dávky léčiva. Z toho lze usoudit, že při denním podávání látky v dávce 2,5 mg se její farmakokinetické parametry stávají mírně nelineárními. Vzhledem k tomu, že hladina léčiva v ustáleném stavu je během terapie udržována po dlouhou dobu, lze předpokládat, že k akumulaci letrozolu nedojde.

Indikátory linearity/nelinearity.

Farmakokinetické vlastnosti letrozolu odpovídají vlastnostem po podání jednorázové perorální dávky až do 10 mg (v rozmezí 0,01–30 mg) a také po denních dávkách až do 1,0 mg (v rozmezí 0,1–5 mg).

Perorální podání jednorázové dávky 30 mg vedlo k mírnému, ale proporcionálnímu zvýšení AUC. Denní dávky 2,5 a 5 mg vedly k přibližně 3,8násobnému a 12násobnému zvýšení AUC (ve srovnání s 2,5násobným a 5násobným zvýšením při denním podávání dávky 1,0 mg).

Z toho vyplývá, že doporučená denní dávka 2,5 mg může být hraniční dávkou, při které lze zjistit disproporcionalitu; v případě použití denní dávky 5 mg se však disproporcionalita stává znatelnější. Disproporcionalita dávkování je s největší pravděpodobností spojena se saturací metabolických a vylučovacích procesů.

Rovnovážné hodnoty jsou pozorovány po 1-2 měsících v případě použití kteréhokoli ze studovaných dávkovacích režimů (v rozmezí 0,1-5,0 mg denně).

Dávkování a aplikace

Lék by měl být užíván v denní dávce 2,5 mg. V případě adjuvantní (i prodloužené) léčby by terapeutický cyklus měl trvat 5 let nebo do relapsu patologie. U pacientek s metastázami se v léčbě pokračuje, dokud se příznaky progrese onemocnění nestanou znatelně výraznými. V adjuvantní terapii je nutné zvážit také možnosti využití sekvenčního léčebného režimu (podávání letrozolu po dobu 2 let, s následným přechodem na 3leté užívání tamoxifenu).

V neoadjuvantní terapii se lék podává po dobu 4–8 měsíců, aby se optimálně zmenšila velikost nádoru. Pokud je odpověď na léčbu špatná, je třeba podávání přípravku Letromara vysadit a provést plánovanou operaci nebo s pacientem prodiskutovat možnosti následné terapie.

Použití u žen s poruchou funkce ledvin/jater.

U jedinců s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin (hodnoty clearance kreatininu vyšší než 10 ml za minutu) není nutná žádná změna dávkování.

Zkušenosti s užíváním léků u pacientů s hodnotami kreatininu

Lék se užívá perorálně, bez ohledu na příjem jídla, protože nemění stupeň absorpce léku.

Vynechaná dávka by měla být užívána, jakmile si pacient vzpomene. Pokud se tak však stane krátce před užitím nové dávky (například 2-3 hodiny), měla by být předchozí dávka vynechána a nová dávka užita podle předepsaného režimu. Je zakázáno užívat dvojnásobnou dávku, protože v případě podání denní dávky přesahující 2,5 mg bylo zaznamenáno překročení proporcionální normy celkové expozice.

• Žádost pro děti

Lék není předepisován v pediatrii, protože neexistují žádné informace o jeho účinnosti a terapeutické bezpečnosti v této věkové skupině. Dostupné informace o použití jsou velmi omezené, a proto není možné zvolit dávkování.

Používejte Letromara během těhotenství

Pacientky v perimenopauze nebo v plodném věku.

Letrozol by měly užívat pouze ženy, u kterých byla spolehlivě diagnostikována postmenopauza. Byly hlášeny spontánní potraty nebo vrozené vady u novorozenců, pokud byl letrozol užíván během těhotenství.

Vzhledem k informacím týkajícím se reaktivace ovariálních funkcí letrozolem, a to i u pacientek s rozvinutou postmenopauzou v době zahájení léčby, by měl lékař v případě potřeby pacientce poradit o spolehlivé antikoncepci.

Těhotenství.

Vzhledem k zkušenostem s užíváním léku, které prokazují jednotlivé situace s výskytem vrozených anomálií (zevní genitálie přechodného tvaru a také srostlé rty), lze konstatovat, že lék může vést k vrozeným poruchám, pokud je podáván během těhotenství. Testy na zvířatech prokázaly jeho reprodukční toxicitu. Proto se lék těhotným ženám nepředepisuje.

Období kojení.

Nejsou k dispozici žádné informace o tom, zda se letrozol a jeho metabolické složky vylučují do mateřského mléka, takže riziko pro dítě nelze vyloučit. V tomto ohledu se Letromar během kojení nepoužívá.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• silná přecitlivělost na účinnou látku nebo jiné složky léku;
• endokrinní stav, který odpovídá premenopauzálnímu období;
• pacienti v plodném věku.

Vedlejší efekty Letromara

Mezi vedlejší účinky patří:

• Invaze a infekce: léze močových cest;
• nádory, maligní nebo benigní, a také neznámého typu (včetně polypů a cyst): bolest v oblasti nádoru1;
• problémy s funkcí krve a lymfy: leukopenie;
• poruchy imunity: anafylaktické reakce;
• poruchy nutričního režimu a metabolických procesů: anorexie, hypercholesterolemie a zvýšená chuť k jídlu;
• problémy s duševním zdravím: úzkost (také pocit nervozity), deprese a podrážděnost;
• projevy spojené s NS: ospalost, mrtvice, bolesti hlavy, ztráta paměti a poruchy chuti, stejně jako závratě, nespavost, dysestezie (včetně hypestezie s parestézií) a syndrom karpálního tunelu;
• zhoršení zraku: podráždění v oblasti očí, šedý zákal a rozmazané vidění;
• poruchy srdce: tachykardie, palpitace1 a případy ischemie myokardu (včetně zhoršení anginy pectoris nebo jejího rozvoje, ischemie a infarktu myokardu, stejně jako anginy pectoris vyžadující chirurgický zákrok);
• léze cévního systému: plicní embolie, návaly horka, tromboflebitida (postihující také hluboké a povrchové žíly), zvýšený krevní tlak, cerebrovaskulární infarkt a trombóza v tepnách;
• problémy hrudní, dýchací a mediastinální povahy: kašel nebo dušnost;
• gastrointestinální dysfunkce: bolest v oblasti břicha, xerostomie, nevolnost, zácpa, stomatitida1, zvracení, průjem a dyspepsie1;
• poruchy hepatobiliární funkce: hepatitida a zvýšené hladiny jaterních enzymů;
• léze podkožních tkání a epidermis: svědění, alopecie, TEN, hyperhidróza, kopřivka, suchost epidermis, vyrážka (také makulopapulózní, erytematózní, vezikulární a psoriatická), Quinckeho edém a erythema multiforme;
• problémy s fungováním pojivových tkání a muskuloskeletální struktury: osteoporóza, bolest svalů, artritida nebo artralgie, zlomeniny kostí nebo bolest v oblasti kostí1 a stenozující ligamentitida;
• dysfunkce ledvin a močových cest: zvýšená frekvence močení;
• příznaky související s mléčnými žlázami a reprodukční aktivitou: vaginální výtok nebo krvácení a vaginální suchost, stejně jako bolest v mléčných žlázách;
• systémové poruchy: periferní nebo generalizovaný edém, žízeň, zvýšená únava (včetně malátnosti a astenie), suchost sliznic a zvýšená teplota;
• výsledky testů: přibývání nebo úbytek hmotnosti.

1výhradně v případě terapie metastatických lézí.

Předávkovat

Existují ojedinělé údaje o vzniku otravy přípravkem Letromara.

Neexistuje žádný specifický léčebný režim pro předávkování. Jsou přijímána symptomatická a podpůrná opatření.

Interakce s jinými léky

Metabolismus léčiva je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Celkové vylučování letrozolu proto může být ovlivněno léky, které mají vliv na výše uvedené enzymy. Metabolismus letrozolu má zřejmě nízkou afinitu k CYP3A4, protože tento enzym není saturován při hodnotách 150krát vyšších, než je hladina letrozolu pozorovaná v krevní plazmě v ustáleném stavu v případě typického klinického obrazu.

Tamoxifen, stejně jako jiné antiestrogenní látky nebo léky obsahující estrogen, jsou schopny neutralizovat terapeutickou aktivitu letrozolu. Zároveň bylo zjištěno, že při kombinaci léku s tamoxifenem se plazmatické indexy prvního z nich významně snižují. Je nutné se zdržet užívání letrozolu společně s tamoxifenem, estrogeny nebo jinými antagonisty estrogenu.

Léky, které mohou zvýšit hladiny letrozolu v séru.

Látky, které inhibují účinek CYP3A4 pomocí CYP2A6, mohou oslabit metabolismus letrozolu, což zvyšuje jeho plazmatické hodnoty. Současné podávání s léky, které silně inhibují uvedené enzymy (mezi látky, které silně inhibují CYP3A4, patří itrakonazol a ritonavir s ketokonazolem, telithromycin, vorikonazol a klarithromycin; mezi prvky, které působí na CYP2A6, patří methoxsalen), může zvýšit expozici Letromaru. Z tohoto důvodu by ženy užívající tyto léky měly užívat s mimořádnou opatrností.

Léky, které mohou snižovat hladiny letrozolu v séru.

Látky, které indukují účinek CYP3A4, mohou zesílit metabolické procesy léků, což vede ke snížení plazmatické hladiny letrozolu. Současné užívání s léky, které stimulují účinek CYP3A4 (včetně karbamazepinu s fenytoinem, fenobarbitalu a třezalky tečkované), může způsobit snížení expozice letrozolu. Z tohoto důvodu by osoby užívající silné induktory CYP3A4 měly být při jejich kombinaci s přípravkem Letromara velmi opatrné. Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, které léky indukují aktivitu CYP2A6.

Užívání 2,5 mg léku spolu s tamoxifenem (20 mg jednou denně) způsobilo průměrný pokles plazmatické hladiny letrozolu o 38 %.

Klinické údaje ze studií druhé linie léčby karcinomu prsu naznačují, že účinky letrozolu a výskyt nežádoucích účinků se nezvýšily, pokud byl lék užíván bezprostředně po tamoxifenu. Mechanismus této interakce dosud nebyl stanoven.

Látky, jejichž systémové a sérové hladiny mohou být změněny expozicí letrozolu.

In vitro lék inhibuje izoenzymy hemoproteinu P450 – prvky CYP2A6, a také CYP2C19 (středně silně), ale klinický význam takové reakce není znám. Je nutné lék velmi opatrně kombinovat s látkami, jejichž vylučování závisí na aktivitě CYP2C19, které mají také úzké spektrum lékového účinku (včetně klopidogrelu a fenytoinu).

Podmínky skladování

Přípravek Letromara by měl být skladován mimo dosah malých dětí. Teplotní hodnoty jsou do 25 °C.

Skladovatelnost

Letromaru lze užívat po dobu 4 let od data prodeje léčivé látky.

Analogy

Analogy léku jsou Letero, Femara s Araletom, Letrozol s Lesroyem, Letrotera s Etrusilem a Letoraip.