Metastatický karcinom prostaty - léčba

Lokálně pokročilý a metastatický karcinom prostaty podle definice není přístupný radikální léčbě. Historicky se s touto formou onemocnění setkávala většina pacientů. S příchodem éry PSA screeningu se však situace změnila k lepšímu. Navzdory tomu je na světě stále mnoho mužů, u kterých je toto onemocnění diagnostikováno v pozdním stádiu.

Lokálně pokročilý karcinom prostaty znamená, že se rozšířil za hranice pouzdra prostaty bez vzdálených metastáz nebo metastáz do regionálních lymfatických uzlin. Metastatický karcinom prostaty znamená metastázy do lymfatických uzlin, kostí nebo měkkých tkání.

Hlavní metodou léčby pacientů s lokálně pokročilými a metastatickými formami rakoviny prostaty je hormonální terapie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonální léčba rakoviny prostaty

Účinnost hormonální léčby (chirurgické kastrace a podávání estrogenů) u pacientek s metastatickým karcinomem prostaty byla poprvé prokázána v roce 1941.

Od té doby je hormonální terapie jednou z hlavních metod léčby pacientek s pokročilými formami rakoviny prostaty. V současné době se použití hormonální terapie neomezuje pouze na skupinu pacientek s metastatickými formami onemocnění, její použití v monoterapii nebo jako součást multimodální léčby se diskutuje i u nemetastazující rakoviny prostaty.

Molekulární základ hormonální regulace prostaty

Růst, funkční aktivita a proliferace buněk prostaty jsou možné při adekvátní stimulaci androgeny. Hlavním androgenem cirkulujícím v krvi je testosteron. Ačkoli nemá onkogenní vlastnosti, je nezbytný pro růst nádorových buněk.

Hlavním zdrojem androgenů v mužském těle jsou varlata, asi 5-10 % androgenů je syntetizováno nadledvinami. Více než polovina testosteronu v krvi je vázána na pohlavní hormon, asi 40 % na albumin. Funkčně aktivní, nevázaná forma testosteronu tvoří pouze 3 %.

Po pasivní difuzi buněčnou membránou je testosteron enzymem 5-α-reduktáza přeměněn na dihydrotestosteron. Ačkoli jsou fyziologické účinky testosteronu a dihydrotestosteronu podobné, druhý jmenovaný je 13krát aktivnější. Biologický účinek obou látek se realizuje vazbou na androgenní receptory umístěné v cytoplazmě buněk. Následně se komplex ligand-receptor přesune do buněčného jádra, kde se naváže na specifické promotorové zóny genů.

Sekrece testosteronu je pod regulačním vlivem osy hypotalamus-hypofyzárně-gonádové žlázy. LHRH vylučovaný hypotalamem stimuluje sekreci LH a FSH v přední hypofýze. Působení LH je zaměřeno na stimulaci sekrece testosteronu intersticiálními Leydigovými buňkami ve varlatech.

Negativní zpětnou vazbu s hypotalamem zajišťují androgeny a estrogeny cirkulující v krvi, které vznikají z androgenů v důsledku biotransformace.

Regulace syntézy androgenů v nadledvinách probíhá prostřednictvím osy „hypotalamus (kortikotropin uvolňující faktor) hypofýza (adrenokortikotropní hormon) - nadledviny (androgeny)“ mechanismem zpětné vazby. Téměř všechny androgeny vylučované nadledvinami jsou ve stavu vázaném na albumin, jejich funkční aktivita je ve srovnání s testosteronem a dihydrotestosteronem extrémně nízká. Hladina androgenů vylučovaných nadledvinami zůstává po bilaterální orchiektomii na stejné úrovni.

Androgenní deprivace buněk prostaty končí jejich apoptózou (programovanou buněčnou smrtí).

Vytvoření androgenní blokády

V současné době se k vytvoření androgenní blokády používají dva hlavní principy:

• potlačení sekrece androgenů varlaty pomocí lékařské nebo chirurgické kastrace;
• inhibice účinku androgenů cirkulujících v krvi na úrovni interakce receptorů v buňkách prostaty (antiandrogeny).

Kombinace těchto dvou principů se odráží v konceptu „maximální (nebo úplné) androgenní blokády“

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Snížená hladina testosteronu v krvi (kastrace)

Bilaterální orchiektomie

Bilaterální orchiektomie vede k poklesu hladiny testosteronu na méně než 50 ng/dl v krátkém časovém období (na základě výsledků operací je tato hladina považována za kastraci). 24 hodin po chirurgické kastraci se koncentrace testosteronu snižuje o 90 %. Vzhledem k tomu je bilaterální orchiektomie považována za „zlatý“ standard pro vytvoření androgenní blokády, účinnost všech ostatních metod se posuzuje ve srovnání s touto operací.

Tuto operaci lze provést ambulantně v místním znecitlivění jednou ze dvou metod: totální orchiektomií nebo subkapsulární orchiektomií se zachováním nadvarlete a viscerální vrstvy vaginální membrány. Subkapsulární orchiektomie umožňuje pacientkám vyhnout se negativnímu psychologickému dopadu „prázdného“ šourku, ale vyžaduje pozornost urologa k úplnému odstranění intratestikulární tkáně obsahující Leydigovy buňky. Pokud je operace technicky provedena správně, jsou výsledky propoi a subkapsulární orchiektomie shodné.

V poslední době lze zaznamenat pokles prevalence chirurgické kastrace, který je spojený s diatonickou povahou onemocnění v raných stádiích, a také s použitím farmakologických léčebných metod, které jsou svou účinností ekvivalentní kastraci.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeny

Estrogeny mají vícesložkový mechanismus účinku:

• snížení sekrece LHRH v důsledku mechanismu zpětné vazby:
• inaktivace androgenů;
• přímá inhibice funkce Leydigových buněk:
• přímý cytotoxický účinek na epitel prostaty (prokázáno pouze in vitro).

Nejčastěji používaným estrogenem je diethylstilbestrol. Použití estrogenů je omezeno kvůli vysoké úrovni kardiotoxicity a riziku cévních komplikací (trombogenní vlastnosti metabolitů estrogenu) i při nízkých dávkách (1 mg), a to i přes účinnost srovnatelnou s chirurgickou kastrací.

V současné době je zájem o estrogenovou terapii založen na třech pozicích.

• Ve srovnání s agonisty LHRH receptoru jsou estrogeny levnější a nezpůsobují nebezpečné vedlejší účinky (osteoporóza, kognitivní poruchy).
• Estrogeny jsou vysoce účinné u pacientek s androgen-refrakterním karcinomem prostaty.
• Nyní byly objeveny nové estrogenní receptory třídy beta, které pravděpodobně souvisejí s onkogenezí prostaty.

Pro prevenci kardiovaskulární toxicity estrogenů se navrhuje parenterální cesta podávání léků (aby se vyloučila tvorba toxických metabolitů v důsledku efektu prvního průchodu játry) a také kardioprotektivní léky. Studie však ukázaly, že užívání antikoagulancií a antiagregačních látek na základě jejich angioprotektivního účinku ve skutečnosti nesnižuje riziko tromboembolických komplikací.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibitory uvolňování hormonů

Agonisté receptorů uvolňujícího hormonu (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) jsou syntetické analogy LHRH. Jejich mechanismus účinku spočívá v počáteční stimulaci hypofyzárních LHRH receptorů a sekreci LH a FSH, které zvyšují produkci testosteronu Leydigovými buňkami. Po 2–4 týdnech zpětnovazební mechanismus potlačuje syntézu hypofyzárního LH a FSH, což vede k poklesu hladiny testosteronu v krvi na kastrační úrovně. Použití agonistů LHRH receptorů však tohoto efektu nedosáhne přibližně v 10 % případů.

Metaanalýza 24 rozsáhlých studií zahrnujících přibližně 6 600 pacientů zjistila, že přežití pacientů s rakovinou prostaty léčených pouze agonisty LHRH receptoru se nelišilo od přežití pacientů, kteří podstoupili bilaterální orchiektomii.

Počáteční „vzplanutí“ koncentrace LH, a tedy i testosteronu v krvi, začíná 2–3 dny po injekci těchto léků a trvá až 10–20 dní. Takové „vzplanutí“ může vést k život ohrožujícímu zhoršení příznaků onemocnění, zejména u pacientů s jeho rozšířenými formami. Mezi takové příznaky patří bolest kostí, akutní retence moči, selhání ledvin v důsledku obstrukce močovodů, komprese míchy, závažné komplikace z kardiovaskulárního systému v důsledku sklonu k hyperkoagulaci. Existují rozdíly mezi fenoménem „klinického vzplanutí“ a „biochemického vzplanutí“ (zvýšené hladiny PSA). Pacienti s velkým objemem poškození kostní tkáně, které je symptomatické (asi 4–10 % pacientů s onemocněním ve stádiu M1), jsou k fenoménu „klinického vzplanutí“ nejvíce náchylní.

Při užívání agonistů LHRH receptoru je nutné současně předepisovat antiandrogenní léky, které zabraňují popsaným nežádoucím účinkům zvýšených hladin testosteronu. Antiandrogeny se užívají po dobu 21–28 dnů.

U pacientů s vysokým rizikem komprese míchy je nutné použít látky, které vedou k rychlému poklesu hladiny testosteronu v krvi (chirurgická kastrace, antagonisté LHRH).

Antagonisté receptorů uvolňujícího hormonu

Podávání antagonistů LHRH receptorů (cetrorelix) vede k rychlému poklesu hladiny testosteronu v důsledku blokády LHRH receptorů v hypofýze: během 24 hodin po podání se koncentrace LH sníží na 84 %. Vzhledem k tomu není nutné podávat antiandrogenní léky kvůli absenci fenoménu „vzplanutí“.

Účinnost monoterapie antagonisty LHRH je srovnatelná s účinností agonistů LHRH podávaných v kombinaci s antiandrogeny.

Možnost širokého užívání léků v této skupině je komplikována řadou skutečností. Většina antagonistů LHRH receptoru je schopna vyvolat závažné alergické reakce zprostředkované histaminem, a to i po předchozím úspěšném podání. Vzhledem k tomu jsou tyto léky předepisovány pacientům, kteří odmítli chirurgickou kastraci, u kterých jsou jiné lékové možnosti hormonální léčby nemožné.

Zdravotnický personál sleduje pacienta po dobu 30 minut po podání léku kvůli vysokému riziku alergických reakcí.

Inhibitory syntézy androgenů

Ketokonazol je perorální antimykotikum, které inhibuje syntézu androgenů nadledvinami a testosteronu Leydigovými buňkami. Účinek po podání léku se dostaví velmi rychle, někdy do 4 hodin po podání: účinek ketokonazolu je také rychle reverzibilní, proto je k udržení nízké hladiny testosteronu nezbytný konstantní dávkovací režim (400 mg každých 8 hodin).

Ketokonazol je poměrně dobře snášený a účinný lék; předepisuje se pacientům, u kterých se hormonální léčba první volby ukázala jako neúčinná.

Navzdory rychle se rozvíjejícímu účinku vede dlouhodobá léčba ketokonazolem u pacientů bez souběžné hormonální modulace (chirurgická, medikamentózní kastrace) k postupnému zvýšení hladiny testosteronu v krvi na normální hodnoty během 5 měsíců.

V současné době je použití ketokonazolu omezeno na skupinu pacientů s androgen-refrakterním karcinomem prostaty.
Mezi nežádoucí účinky léčby ketokonazolem patří gynekomastie, letargie, celková slabost, dysfunkce jater, poruchy zraku a nevolnost.
Vzhledem k potlačení funkce nadledvin se ketokonazol obvykle předepisuje v kombinaci s hydrokortizonem (20 mg 2krát denně).

Antiandrogenní léčba

Antiandrogeny blokují intracelulární receptory s větší afinitou než testosteron, čímž způsobují apoptózu buněk prostaty.

Perorálně podávané antiandrogeny spadají do dvou hlavních skupin:

• antiandrogeny se steroidní strukturou (cyproteron, medroxyprogesteron);
• nesteroidní antiandrogeny (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidní antiandrogeny mají také potlačující účinek na hypofýzu, v důsledku čehož hladina testosteronu klesá, zatímco při užívání nesteroidních léků zůstává hladina testosteronu normální nebo mírně zvýšená.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidní antiandrogeny

Cyproteron je jedním z prvních a nejznámějších léků ve skupině antiandrogenů s přímým blokujícím účinkem na androgenní receptory, který zároveň snižuje koncentraci testosteronu v krvi v důsledku centrální suprese (progestogenní vlastnosti). Cyproteron se užívá perorálně, doporučená dávka je 100 mg 2–3krát denně.

V monoterapii je účinnost cyproteronu srovnatelná s flutamidem.

Nežádoucí účinky cyproteronu jsou způsobeny hypogonadismem (snížené libido, impotence, zvýšená únava), až u 10 % pacientů se mohou vyskytnout závažné komplikace z kardiovaskulárního systému, což omezuje užívání tohoto léku. Gynekomastie je nežádoucím účinkem u méně než 20 % mužů užívajících cyproteron. Literatura uvádí vzácná pozorování fulminantní hepatotoxicity.

Nesteroidní antiandrogeny („čisté“ antiandrogeny)

Blokování androgenních receptorů antiandrogeny zvyšuje koncentraci LH a testosteronu přibližně 1,5krát díky mechanismu pozitivní zpětné vazby s hypotalamem. Absence poklesu hladiny testosteronu umožňuje vyhnout se řadě vedlejších účinků způsobených hypogonadismem: ztráta libida, špatné zdraví, osteoporóza.

Přestože nebylo provedeno přímé srovnání tří používaných léků (bikalutamid, flutamid, nilutamid) v monoterapii, jsou prakticky stejné v závažnosti farmakologických vedlejších účinků: gynekomastie, mastodynie, návaly horka. Bkalutamilu je však ve srovnání s nilutamidem a flutamidem o něco bezpečnější.

Gynekomastie, mastodynie, návaly horka jsou způsobeny periferní aromatizací přebytečného testosteronu na estradiol.
Gastrointestinální toxicita (primárně průjem) je častější u pacientů užívajících flutamil. Všechny antiandrogeny jsou hepatotoxické v různé míře (od mírné až po fulminantní formy), a proto je nutné pravidelné sledování jaterních funkcí.

Přestože mechanismus účinku „čistých“ antiandrogenů nezahrnuje snížení hladiny testosteronu, je dlouhodobé zachování erektilní funkce možné pouze u každého pátého pacienta.

Nilutamid: V současné době neexistují žádné studie týkající se použití tohoto léku v monoterapii pro rakovinu prostaty ve srovnání s jinými antiandrogeny nebo kastrací.

Nedávné studie použití nilutamidu jako léku druhé volby k léčbě pacientů s androgen-refrakterním karcinomem prostaty prokázaly dobrou odpověď na terapii.

Mezi nefarmakologické vedlejší účinky nilutamidu patří porucha zraku (prodloužená adaptace na tmu po jasném světle - asi 25 % pacientů), intersticiální pneumonie (až po plicní fibrózu) je možná u 1 % pacientů, hepatotoxicita, nevolnost a senzibilizace na alkohol.

Poločas rozpadu nilutamidu je 56 hodin. Eliminace probíhá za účasti jaterního systému cytochromu P450. Doporučená dávka léku je 300 mg jednou denně po dobu 1 měsíce, poté udržovací dávka 150 mg jednou denně.

Flutamid je prvním lékem z rodiny „čistých“ antiandrogenů. Flutamid je proléčivo. Poločas rozpadu aktivního metabolitu, 2-hydroxyflutamidu, je 5–6 hodin, což vyžaduje dávkování 3krát denně (250 mg 3krát denně). 2-hydroxyflutamid se vylučuje ledvinami. Na rozdíl od steroidních antiandrogenů se u něj nevyskytují žádné vedlejší účinky v důsledku zadržování tekutin nebo tromboembolických komplikací.

Použití flutamidu v monoterapii ve srovnání s orchiektomií a maximální blokádou androgenů neovlivňuje přežití pacientů s pokročilým karcinomem prostaty.

Nefarmakologické vedlejší účinky - průjem, hepatotoxicita (vzácně - fulminantní formy).

Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen s dlouhým poločasem rozpadu (6 dní). Bikalutamid se předepisuje jednou denně a vyznačuje se vysokou compliance.

Bikalutamid má nejvyšší aktivitu a nejlepší bezpečnostní profil mezi „čistými“ antiandrogeny. Farmakokinetika léku není ovlivněna věkem, mírnou až středně těžkou renální a jaterní insuficiencí.

U většiny pacientů zůstává hladina testosteronu v krvi nezměněna. Použití bikalutamidu v dávce 150 mg u pacientů s lokálně pokročilými a metastatickými formami onemocnění je co do účinnosti srovnatelné s chirurgickou nebo medikamentózní kastrací. Zároveň má mnohem lepší toleranci z hlediska sexuální a fyzické aktivity. Výskyt gynekomastie (66,2 %) a mastodynie (72,8 %) je však u této skupiny pacientů vysoký.

Bikalutamid se nedoporučuje pacientům s omezeným onemocněním, protože je spojen se zkrácenou délkou života.

Po podání léků, které způsobují androgenní deprivaci, je účinek u většiny pacientek víceméně zřejmý. Vzhledem k tomu, že cílem hormonální léčby jsou androgen-senzitivní buňky prostaty, neúplný nebo vymazaný účinek indikuje přítomnost populace androgen-refrakterních buněk. PSA jako biologický marker má určitou prediktivní schopnost, pokud jde o odpověď na hormonální léčbu. Například u pacientek s dynamikou poklesu PSA o více než 80 % po 1 měsíci hormonální terapie je očekávaná délka života výrazně delší. Prediktivní schopnost mají také ukazatele, jako je nadir PSA a hladiny testosteronu před léčbou.

Pravděpodobnost přechodu k androgen-refrakternímu karcinomu prostaty do 24 měsíců je 15krát vyšší u pacientek, jejichž hladina PSA během hormonální léčby nedosáhla v krvi nedetekovatelných hodnot. Zvýšení Gleasonova součtu o 1 bod zvyšuje pravděpodobnost vzniku androgen-refrakterního karcinomu o 70 %.

Při výpočtu pravděpodobnosti progrese onemocnění je nutné zohlednit dynamiku růstu hladiny PSA před zahájením léčby a pokles hladiny během hormonální léčby. Rychlý nárůst hladiny PSA před zahájením léčby a její pomalý pokles jsou prognosticky nepříznivými faktory ve vztahu k délce života pacientů.

Téměř všichni pacienti bez výjimky, kteří klinicky již nereagují na hormonální léčbu (přechod na androgen-refrakterní karcinom prostaty), musí být ve stavu androgenní blokády, protože buňky prostaty, které zůstávají refrakterní na absenci androgenů, jsou na ně citlivé. Podle některých autorů jsou prediktory délky života u této skupiny pacientů celkový somatický stav, aktivita LDH a alkalické fosfatázy v krevním séru, hladina hemoglobinu a závažnost odpovědi na léčbu druhé linie. Prediktory jsou také 50% pokles hladiny PSA během chemoterapie, přítomnost nebo absence onemocnění vnitřních orgánů a počáteční hladina PSA.

Kombinovaná hormonální léčba

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimální androgenní blokáda (periferní androgenní blokáda)

Zahrnuje současné užívání inhibitoru 5-α-reduktázy a nesteroidního antiandrogenního léku. Výhodou tohoto léčebného režimu je udržení kvality života a sexuálních funkcí na přijatelné úrovni.

Dokud nebudou k dispozici konečné výsledky klinických studií, použití tohoto léčebného režimu se nedoporučuje.

Maximální blokáda androgenů

Vzhledem k tomu, že po chirurgické nebo medikamentózní kastraci se v krvi udržuje určitá nízká hladina androgenů vylučovaných nadledvinami, je zajímavý koncept maximální androgenní blokády (kombinace kastrace a antiandrogenů).

Klinický přínos takového léčebného režimu je však v každodenní klinické praxi sporný.

Systematické přehledy a metaanalýzy nedávno dokončených rozsáhlých studií ukázaly, že 5leté přežití pacientů léčených maximální androgenní blokádou je o méně než 5 % vyšší než u pacientů léčených monoterapií (kastrací).

Použití maximální androgenní blokády u pacientů s pokročilými formami rakoviny prostaty je spojeno s vysokou frekvencí a závažností nežádoucích účinků a také s významným zvýšením nákladů na léčbu.

Kontinuální nebo přerušovaná hormonální léčba

Po určité době od zahájení androgenní deprivační léčby se buňky rakoviny prostaty stanou androgen-refrakterními: absence androgenů již u určitých buněčných linií nespouště apoptózu.

Koncept intermitentní hormonální terapie je založen na předpokladu, že po ukončení hormonální terapie dochází k dalšímu vývoji nádoru v důsledku diferenciace androgen-senzitivní buněčné linie. To umožňuje opakované využití fenoménu androgenního vysazení. Proto lze přechod rakoviny prostaty do androgen-refrakterní fáze časově zpozdit.

Kromě toho může intermitentní hormonální léčba zlepšit kvalitu života pacientů mezi léčebnými cykly a snížit náklady na léčbu.

Ekvivalence intermitentního a kontinuálního přístupu v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prostaty, stejně jako relapsu po radikální léčbě, byla potvrzena řadou klinických studií.

V jedné studii sloužila nadir PSA dosažený po 9 měsících úvodní hormonální léčby jako nezávislý prognostický faktor pro přežití pacientek. Pokles hladin PSA po úvodním léčebném cyklu o méně než 0,2 ng/ml, méně než 4 ng/ml nebo více než 4 ng/ml odpovídal mediánu přežití 75 měsíců, 44 měsíců a 13 měsíců u pacientek s pokročilým karcinomem prostaty.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Okamžitá nebo opožděná hormonální léčba

V současné době neexistuje jasný názor na dobu zahájení hormonální léčby. Dříve navržené režimy naznačují možnost zahájení terapie jak ihned po selhání radikální léčby, tak i po objevení se klinických příznaků metastáz.

Tato situace je spojena s nedostatečnou možností extrapolace výsledků klinických studií do každodenní praxe kvůli jejich omezením.

Průběh rakoviny prostaty a užívání hormonální léčby jsou charakterizovány řadou faktů.

Zaprvé, i u mužů s hormonálně intaktní rakovina prostaty postupuje dlouhodobě. Studie ukazují, že po relapsu rakoviny prostaty trvá 8 let, než se objeví metastázy. Dalších 5 let od okamžiku metastázování do úmrtí pacienta.

Za druhé, u 20 % mužů podstupujících hormonální léčbu rakoviny prostaty nebude příčina úmrtí souviset s tímto onemocněním, zatímco u ostatních je příčinou úmrtí přechod rakoviny do hormonálně refrakterní formy. Jedna z prospektivních randomizovaných studií ukazuje, že 10 let po zahájení hormonální léčby přežilo pouze 7 % skupiny pacientů. Průměrná délka života po zahájení hormonální terapie je 4,4 roku, po 8 letech přežívá asi 4,5 % pacientů.

Za třetí, hormonální léčba není neškodná. Bez ohledu na vedlejší účinky terapie muži, kteří podstupují hormonální léčbu rakoviny prostaty, stárnou mnohem rychleji, což vede k předčasnému úmrtí z příčin souvisejících s věkem.

Proto je zapotřebí racionální přístup k načasování zahájení hormonální léčby u pacientek s rakovinou prostaty.

V současné době existuje velmi jasný postoj ohledně hormonální léčby u pacientek s lokalizovaným karcinomem prostaty. Očekávaná délka života u této skupiny pacientek léčených hormonální terapií je výrazně nižší než u pacientek léčených s odloženou léčbou. To je dáno tím, že nasazení hormonální léčby vede k rychlému stárnutí pacientek, u kterých je riziko úmrtí na rakovinu prostaty již nízké.

V takové situaci by mělo být s pacientem podrobně projednáno jmenování hormonální léčby.

Rakovina prostaty s metastázami do regionálních lymfatických uzlin

Výsledky okamžité a odložené léčby hormonálními léky u pacientek s onemocněním ve stádiu pN1-3 (histologické vyšetření po RP) byly hodnoceny skupinou výzkumníků z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

První studie ukázala, že po 7,1 letech sledování byla mortalita vyšší ve skupině s odloženou léčbou než ve skupině s okamžitou hormonální terapií. Následná aktualizace této studie ukázala, že medián přežití byl 13,9 let ve skupině s okamžitou léčbou oproti 11,3 letům ve skupině s odloženou léčbou. Navzdory vysoké mortalitě na rakovinu mimo prostaty (55 % oproti 11 % ve skupině s odloženou léčbou) měla okamžitá hormonální terapie jasnou klinickou výhodu.

Jasná interpretace a objektivita výsledků této studie jsou však omezeny kvůli malé skupině studovaných pacientů (100 mužů), absenci výpočtu korelace mezi očekávanou délkou života a stupněm diferenciace nádorových buněk a absenci skupiny pacientů, kteří by dostávali pouze hormonální léčbu.

Studie Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře (302 pacientů s onemocněním ve stádiu pN1-3.M0 bez primární léčby primární léze) ukázala, že průměrná doba přežití pacientů, kteří podstoupili hormonální léčbu ihned po diagnóze, byla 7,8 let ve srovnání s 6,2 lety ve skupině pacientů s odloženou terapií.

Lokálně pokročilý a asymptomatický metastatický karcinom prostaty

Jedna ze studií provedených investigativní skupinou Pracovní skupiny pro rakovinu prostaty Rady pro lékařský výzkum (934 pacientů), zahájená v roce 1997 (výsledky byly vyhodnoceny v roce 2004), ukázala, že u pacientů v této skupině má okamžité podání hormonální léčby pozitivní vliv jak na dobu přežití specifickou pro daný typ rakoviny, tak na závažnost symptomů spojených s rakovinou prostaty. Na pozadí dlouhodobého pozorování pacientů se však celková doba přežití v závislosti na době zahájení hormonální léčby významně neměnila.

Závěry

• Hormonální léčba by neměla být používána u mužů s lokalizovaným karcinomem prostaty, protože nezlepšuje celkové přežití a pouze zhoršuje úmrtnost z jiných příčin.
• U pacientek s lokálně pokročilým, asymptomatickým metastatickým a symptomatickým, ale nestagingovaným karcinomem prostaty vede použití okamžité hormonální léčby k významnému zvýšení přežití specifického pro daný typ rakoviny, aniž by to ovlivnilo celkové přežití.
• U pacientek s karcinomem prostaty ve stádiu N+ po RP je průměrná doba přežití při okamžité hormonální léčbě významně delší; u pacientek bez primární léčby není prodloužení doby přežití významné.

Sledování pacientů s rakovinou prostaty podstupujících hormonální léčbu

• Pacienti jsou vyšetřeni 3 a 6 měsíců po zahájení léčby. Minimálním rozsahem vyšetření je stanovení hladiny PSA, digitální rektální vyšetření a důkladné posouzení symptomů s cílem získat důkazy o účinnosti léčby a jejích vedlejších účincích.
• Pacient je sledován individuálně s přihlédnutím k symptomům, prognostickým faktorům a předepsané léčbě.
• Pacienti s onemocněním ve stádiu M0, kteří dobře reagovali na léčbu, jsou vyšetřováni (hodnocení symptomů, digitální rektální vyšetření, stanovení PSA) každých 6 měsíců.
• Pacienti s onemocněním ve stádiu M1, kteří dobře reagovali na léčbu, jsou vyšetřováni (hodnocení symptomů, digitální rektální vyšetření, stanovení PSA, kompletní krevní obraz, kreatinin, alkalická fosfatáza) každé 3–6 měsíců.
• V případech, kdy se objevují známky progrese onemocnění nebo špatné reakce na léčbu, je nutný individuální přístup k monitorování.
• Rutinní používání instrumentálních vyšetřovacích metod (ultrazvuk, MRI, CT, osteoscintigrafie) u stabilizovaného stavu pacienta se nedoporučuje.

Komplikace hormonální léčby rakoviny prostaty

Nežádoucí účinky hormonální léčby u pacientů s rakovinou prostaty jsou známé již dlouhou dobu (tablice 33-19). Některé z nich negativně ovlivňují kvalitu života pacientů, zejména mladých lidí, zatímco jiné mohou významně zvýšit riziko zdravotních problémů spojených s věkem souvisejícími změnami.

Nežádoucí účinky hormonální léčby

Kastrace
Nežádoucí účinky	Léčba/prevence
Snížené libido	Žádný
Impotence	Inhibitory fosfodiesterázy-5, intrakavernózní injekce, lokální terapie negativním tlakem
Návaly horka (55–80 % pacientů)	Cyproteron, klonidin, venlafaxin
Gynekomastie, mastodynie (maximální androgenní blokáda 50 %, kastrace 10–20 %)	Profylaktická radioterapie, mammektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Přibývání na váze	Fyzické cvičení
Svalová slabost	Fyzické cvičení
Anémie (závažná u 13 % pacientů s maximální androgenní blokádou)	Přípravky s erytropoetinem
Osteopenie	Cvičení, doplňky vápníku a vitamínu D, bisfosfonáty
Kognitivní poruchy	Žádný
Kardiovaskulární patologie (infarkt myokardu, srdeční selhání, mrtvice, hluboká žilní trombóza, plicní embolie)	Parenterální podání, antikoagulancia
Antiandrogeny
Steroidy
Farmakologické nežádoucí účinky: snížené libido, impotence, vzácně gynekomastie
Nefarmakologické
Nesteroidní
Farmakologické nežádoucí účinky: mastodynie (40–72 %), návaly horka (9–13 %), gynekomastie (49–66 %)	Profylaktická radioterapie, mammektomie, tamoxifen, inhibitory aromatázy
Nefarmakologické

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporóza

Riziko zlomenin kostí ve skupině pacientek podstupujících hormonální léčbu rakoviny prostaty je výrazně vyšší než v běžné populaci. Hormonální léčba po dobu 5 let zvyšuje riziko zlomenin 1,5krát a po dobu 15 let více než 2krát.

Diagnostika osteoporózy zahrnuje provedení rentgenové absorpciometrie ke stanovení kostní hustoty stehenní kosti, která se provádí u všech mužů, u kterých je plánována hormonální léčba.

Pravidelné cvičení, odvykání kouření a užívání doplňků vápníku a vitamínu D může pomoci zvýšit minerální hustotu. Bisfosfonáty (nejlépe kyselina zoledronová) by měly být předepsány všem mužům s potvrzenou osteoporózou, aby se osteoporóza zabránila.

Návaly horka

Návaly horka jsou subjektivní pocit horka v horní části těla a hlavě, objektivně doprovázený zvýšeným pocením.

Pravděpodobně příčinou této komplikace je zvýšení tónu adrenergních center v hypotalamu, patologické odchylky v koncentraci beta-endorfinů a vliv peptidů spojených s genem kalcitoninu na termoregulační centra hypotalamu.

Léčba návalů horka by měla být prováděna pouze u pacientů, kteří tento vedlejší účinek hormonální léčby netolerují.

Cyproteron (počáteční dávka 50 mg/den, poté titrovaná na 300 mg/den) významně snižuje frekvenci návalů horka díky svému progestogennímu účinku.

Nejúčinnější je použití estrogenů (minimální dávka diethylstilbestrolu nebo transdermální estradiol) (účinnost přes 90 %). Závažná mastodynie a tromboembolické komplikace způsobené podáváním estrogenů však jejich použití obvykle omezují.

Antidepresiva (zejména selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, venlafaxin) snižují frekvenci návalů horka o 50 %.

Sexuální funkce

Asi 20 % pacientek užívajících hormonální léčbu si zachovává určitý stupeň sexuálních funkcí. Libido je negativněji ovlivněno. Pouze asi 5 % pacientek si zachovává vysokou úroveň sexuálního zájmu.

U určité skupiny pacientů jsou účinné perorální inhibitory fosfodiesterázy typu 5 a intrakavernózní injekce alprostadilu.

Gynekomastie

Gynekomastie je způsobena nadbytkem estrogenu v těle (estrogenní terapie, periferní transformace androgenů na estrogeny během léčby antiandrogenními léky); až 66 % pacientek užívajících bikalutamid v dávce 150 mg má gynekomastii, z nichž až 72 % uvádí bolest v mléčných žlázách.

Pro prevenci nebo odstranění bolestivé gynekomastie byla zkoumána možnost použití radioterapie (10 Gy), která je neúčinná, pokud se gynekomastie již projevila. K léčbě této komplikace se používá také liposukce a mastektomie. Tamoxifen se používá ke snížení závažnosti mastodynie.

Anémie

Normochromní, normocytární anémie se vyskytuje u 90 % pacientů, kteří podstupují hormonální léčbu rakoviny prostaty. Zpravidla se zaznamenává pokles obsahu hemoglobinu přibližně o 10 %. Koncentrace hemoglobinu se u většiny mužů (87 %) snižuje po 1 měsíci a po 24 měsících se v důsledku kompenzačních mechanismů vrací k výchozím hodnotám.

K léčbě anémie, bez ohledu na etiologii, se používají rekombinantní přípravky erytropoetinu. Anémie je reverzibilní po vysazení hormonální terapie do jednoho roku.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]