Současná a vznikající léčba pacientů s COVID-19

Pandemické šíření infekce COVID-19 výrazně ovlivnilo aktivity globálního systému zdravotní péče. Mnoho odborníků bylo nuceno pozastavit probíhající výzkum ve prospěch vývoje a testování nových léků pro léčbu pacientů s koronavirem. Hlavním úkolem vědců bylo vybrat stávající a vytvořit nové účinné léky současně s vytvořením jasné důkazní základny pro jejich pozitivní působení.

Máme příležitost zvážit nejrelevantnější léky používané v současnosti pro COVID-19 .

Remdesivir

Širokospektrální antivirové činidlo, které inhibuje RNA-dependentní RNA polymerázu, je součástí léčebného protokolu COVID-19 ve Spojených státech, Velké Británii a několika evropských zemích. 

Evropští a britští experti povolili drogu užívat dětem od 12 let, jejichž hmotnost přesahuje 40 kg, stejně jako dospělým s pneumonií a potřebou kyslíkové terapie. Ve Spojených státech jsou požadavky na předepisování přípravku Remdesivir stejné, včetně neodkladné péče o dětské pacienty.    

WHO však neschvaluje použití Remdesiviru u hospitalizovaných pacientů jako další složky standardního terapeutického režimu, bez ohledu na závažnost patologie. Je to způsobeno absencí účinku léčiva na snížení úmrtnosti na COVID-19 nebo na časné vymizení symptomů onemocnění ve srovnání se standardní terapií. [1]

Názory zástupců národních zdravotních ústavů USA jsou následující:

• Remdesivir je indikován k nezávislému použití (u pacientů s minimální potřebou kyslíkové terapie) nebo v kombinaci s dexamethasonem (u pacientů vyžadujících další okysličení).
• Jmenování přípravku Remdesivir v kombinaci s dexamethasonem se doporučuje pacientům, kteří potřebují vysokovýtokovou kyslíkovou terapii nebo neinvazivní mechanickou ventilaci. Pokud existují náznaky invazivní mechanické ventilace nebo mimotělní membránové oxygenoterapie, lék by neměl být předepisován.
• Je možné předepsat Remdesivir pacientům, kteří nevyžadují kyslíkovou terapii, ale kteří mají sklon k progresi patologie.
• Doporučuje se použít Remdesevir do 5 dnů (nebo do propuštění z nemocnice, pokud k tomu dojde dříve). Je povoleno prodloužit léčebný kurz až na 10 dní (bez výrazného klinického zlepšení).
• Tento lék by neměl být používán všude pro hospitalizaci pacientů, kteří nevyžadují okysličení, s hodnotami nasycení kyslíkem více než 94%.

Vzhledem k protichůdným doporučením byste se před použitím tohoto léku měli seznámit s upravenými léčebnými pokyny pro COVID-19 ve vaší konkrétní oblasti. 

Imdevimab / Kasirivimab (REGN-COV2)

Vyšetřuje se intravenózní léčivo, směs protilátek lidského imunoglobulinu G-1, účinná proti původci COVID-19. Na amerických klinikách je však lék schválen jako nouzová pomoc pro mírné až středně závažné infekce koronavirem u dospělých a dětí. Spojené království a evropské země zatím REGN-COV2 neschválily, ale EPA pokračuje ve studiu materiálu v rámci klinických zkoušek. 

Mezilehlé studie ukázaly, že přípravek Imdevimab / Kasirivimab snižuje virovou zátěž od prvního okamžiku do sedmého dne, zejména u pacientů s dosud nespustenou imunitní odpovědí nebo s počáteční vysokou virovou náloží. [2]

Neúčinnost léčiva byla prokázána při použití u hospitalizovaných pacientů nebo u pacientů vyžadujících okysličení. Zkoumá se možnost předepisování léků v případech, kdy není potřeba okysličování, nebo u pacientů s nezbytnou nízkoprůtokovou kyslíkovou terapií. 

Byla odhalena úspěšná neutralizace cirkulujících typů B.1.1.7 a B.1.351 SARS-CoV-2 přípravkem.

Publikovaná data o pozitivním používání neutralizačních monoklonálních protilátek k prevenci onemocnění u osob, které jsou v kontaktu s pacienty s COVID-19 doma: podle výsledků studie pasivní očkování REGN-COV2 umožnilo zabránit symptomatickým patologii ve 100% případů a snížit celkovou míru symptomatické a asymptomatické infekce na polovinu. 

Před předepsáním léku se ujistěte, že jste se seznámili s vlastnostmi místního léčebného protokolu.

Bamlanivimab

Další zástupce intravenózně neutralizujících monoklonálních protilátek - Bamlanivimab (LY -CoV555) - je vyšetřován. Američtí experti již schválili nouzové použití drogy v terapeutických režimech pro mírnou až středně těžkou COVID-19 v dětství a dospělosti. Ostatní země zatím schválení nedostaly. [3]

Podle doporučení amerických odborníků může být použití Bamlanivimabu indikováno u pacientů se zvýšeným rizikem zhoršení patologie. Mezi kontraindikace patří závažný průběh COVID-19, pozdní stádium onemocnění a každodenní ambulantní praxe.

Podle nejnovějších údajů Bamlanivimab v kombinaci s Etesevimabem snižuje virovou zátěž 11. Den (monoterapie takový účinek neprokázala). Nebyla nalezena žádná neutralizace cirkulujících typů patologií B.1.1.7 a B.1.351. 

Podle výsledků studie BLAZE-2 lék snižuje pravděpodobnost infekce v každodenním životě (pečovatelský dům) o 80%. [4]

Droga prochází další fází výzkumu, a proto ji nelze doporučit pro rozsáhlý předpis: je třeba se zaměřit na lokální léčebné protokoly.

Rekonvalescentní plazma

Krevní sérum osob, které se zotavily z COVID-19, je biomateriál obsahující hotové protilátky. Tento lék lze použít jako nouzovou pomoc pro pacienty na lůžkových odděleních amerických klinik. Jiné země drogu nadále studují, vzhledem k nedostatečným informacím o ní.    

Podle nejnovějších údajů plazma rekonvalescentů snižuje úmrtnost hospitalizovaných pacientů o 9% (pokud byla předepsána do tří dnů po stanovení diagnózy) nebo o 12% (pokud byla předepsána na 4 dny a více). Existují informace o zvýšení virové clearance a zvýšení klinického zlepšení v důsledku použití plazmy od pacientů, kteří byli nemocní. Byl prokázán pozitivní účinek časného podávání léčiva na snížení progrese patologie a inhibici její transformace do závažné formy. [5], 

V současné době probíhají další studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti rekonvalescentního séra. [6]

Baricitinib

Lék, který potlačuje Janus kinázu - Baricitinib - předchází nesprávné funkci regulace produkce zánětlivých cytokinů. Ve Spojených státech se lék používá jako nouzový lék v kombinaci s Remdesivirem, pokud je podezření na COVID-19 nebo je potvrzeno u pacientů (děti od dvou let a dospělí), kteří potřebují další okysličení, invazivní mechanickou ventilaci nebo mimotělní membránu kyslíková terapie. 

Baricitinib spolu s Remdesivirem se používá tam, kde není možné podávat kortikosteroidy neintubovaným hospitalizovaným pacientům, kteří potřebují kyslíkovou terapii. V tuto chvíli nebyla schválena monoterapie drogami. [7]

Místní léčebné protokoly se mohou lišit region od regionu a země od země, proto byste se s nimi měli před zahájením terapie seznámit. [8]

Léky inhibující interleukin-6

Inhibitory interleukinu-6 se vážou na receptory a inhibují přenos impulzů. Interleukin-6 je prozánětlivý cytokin. U syndromu uvolňování cytokinů vyvolaného COVID-19 se pacientům doporučuje vyzkoušet podávání těchto léků-zejména Siltuximab, Tocilizumab. Tyto léky získaly schválení v řadě zemí, ale jsou klasifikovány jako „mimo označení“.

Odborníci ve Velké Británii doporučují předepisovat takové léky dospělým, kteří jsou v kritickém stavu na jednotce intenzivní péče s těžkým zápalem plic a vyžadují podporu dýchání. Toto doporučení je založeno na ověřených informacích o 24% snížení úmrtnosti při použití těchto inhibitorů IL-6 po celý den od okamžiku přijetí pacienta do IT nemocnice. Bylo také zjištěno výrazné zkrácení období intenzivní hospitalizace: podobný účinek byl úspěšně doplněn použitím glukokortikosteroidů. [9]

Na pozadí zhoršení respiračního selhání je možné předepsat jednu dávku tocilizumabu v kombinaci s dexamethasonem osobám vyžadujícím mechanickou ventilaci nebo kyslíkovou terapii s vysokým průtokem. [10], [11]

Výhody inhibitorů IL-6:

• snížit riziko mechanické ventilace u hospitalizovaných pacientů;
• snížit úmrtnost bez zvýšení rizika sekundární infekce (ve srovnání se standardní terapií).

Nedoporučuje se podávat inhibitory IL-6 pacientům, kteří nevyžadují přenos na oddělení IT.

Inhibitory interleukinu-6 nejsou zahrnuty ve všech léčebných protokolech COVID-19, proto by měly být použity lokálně schválené režimy.

Ivermektin

Pomocí technologie in vitro bylo prokázáno, že antiparazitikum s širokým spektrem aktivity, Ivermectin, je účinné proti infekci koronavirem. Léčba je však v současné době v šetření.  

Podle výsledků řady studií, které dosud neobdržely odborné posouzení, byly zjištěny protichůdné skutečnosti:

• podle některých údajů užívání Ivermectinu nemá klinicky pozitivní účinek a v některých případech dokonce zhoršuje průběh patologie;
• podle jiných údajů se na pozadí Ivermectinu významně snižuje symptomatické období a doba vylučování patogenu z těla, snižují se zánětlivé markery a úmrtnost.

K získání jasných a spolehlivých výsledků se v současné době provádějí výkonnější a rozsáhlejší klinické studie, jejichž průběh bude oznámen v blízké budoucnosti. [12]

Anakinra

Injekční (i / v, s / c) lék, který inhibuje interleukin-1-Anakinra-je předepsán pacientům v testovací verzi pro léčbu syndromu uvolňování cytokinů vyvolaného COVID-19. Lék získal schválení v mnoha zemích, ale v současné době neexistuje úplná důkazní základna účinnosti, bezpečnosti a ekonomické proveditelnosti léčby pacientů tímto lékem s komplikacemi ve formě sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózy. 

Řada studií prokázala vysokou míru přežití u pacientů se syndromem akutní respirační tísně a závažným zánětem: přidali Anakinru ve vysokých dávkách k neinvazivní mechanické ventilaci a standardní léčbě Hydroxychlorochinem, Lopinavirem / Ritonavirem. Na pozadí používání přípravku Anakinra existují důkazy o snížení potřeby invazivní mechanické ventilace a snížení úmrtnosti u pacientů s těžkou formou COVID-19.  

Léčivo může být prospěšné při syndromu uvolňování cytokinů za předpokladu, že je podáno co nejdříve. Při mírném nebo středním průběhu koronavirové infekce je použití přípravku Anakinra nepraktické.

Imunoglobulin pro intravenózní podání

Jedná se o biologický krevní produkt vyrobený na základě plazmy zdravých lidí. Imunoglobulin působí jako imunomodulátor, který potlačuje příliš aktivní imunitní odpověď. Produkt získal schválení v mnoha zemích, přestože jeho důkazní základna je považována za poněkud omezenou (především kvůli nedostatku času). [13]

Retrospektivní analýza ukázala, že pomocné použití intravenózního imunoglobulinu během prvních 2 dnů po přijetí pacienta do nemocnice pomáhá snížit potřebu mechanické ventilace a zkrátit dobu léčby. [14]

Vzhledem k nedostatku dostatečných důkazů nelze imunoglobulin dosud považovat za doporučené činidlo: rozhodnutí použít jej musí být v souladu s přijatým místním terapeutickým protokolem. [15]

Kmenové buňky

Bylo aktivně zahájeno studium imunomodulační aktivity mezenchymálních kmenových buněk. Vědci se domnívají, že mohou snížit stupeň poškození dýchacího systému a potlačit proces buněčně zprostředkovaného imunitního zánětu. [16], 

V současné době jsou mezenchymální kmenové buňky od dospělých dárců studovány jako terapeutický biologický produkt pro syndrom středně těžké a těžké akutní tísně u pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci. [17]

Interferony

Odborníci diskutují o možnosti použití interferonů s antivirovými vlastnostmi. Dokud nebude dosaženo úplné důkazní základny, nedoporučuje se používat interferony u pacientů s těžkou a kritickou formou COVID-19. [18]

V tuto chvíli jsou známy následující body:

• Interferon β-1a nebyl zvláště účinný.
• Bylo prokázáno, že inhalovaný interferon beta-1a zvyšuje šance na klinickou optimalizaci a urychluje zotavení.
• Peginterferon λ vykazoval snížení virové zátěže a zvýšení frekvence negativních stěrů nosohltanu 7. Den u pacientů s mírným až středně závažným onemocněním COVID-19.

Před použitím interferonů je důležité poradit se v souladu s léčebným protokolem příslušné oblasti.  

Vitamíny

Někteří odborníci poukazují na proveditelnost předepisování doplňků vitaminu D. Přestože je důkazová základna pro tento lék extrémně omezená, metaanalyticky bylo zjištěno, že takové doplňky mají potenciál snížit závažnost onemocnění. Vyšší dávky ergokalciferolu významně snížily frekvenci příjmu na jednotku intenzivní péče a pomohly optimalizovat výsledek onemocnění.   [19], 

Suplementace vitamínem C má obecně pozitivní vliv na průběh virových patologií. Neexistují však dostatečné důkazy o účinnosti kyseliny askorbové u závažných a kritických onemocnění COVID-19. [20]

Randomizovaný pilotní projekt zjistil, že intravenózní injekce vysokých dávek kyseliny askorbové potenciálně zlepšuje okysličení a snižuje úmrtnost u kriticky nemocných pacientů. Přesto je tato práce považována za nedostatečně dokončenou. [21], [22]

Lopinavir / Ritonavir (perorální inhibitory proteázy) [23]a Hydroxychlorochin / Chlorochin (antirevmatická protizánětlivá a imunomodulační činidla) nedostaly dostatečné důkazy o účinnosti . [24]WHO nemůže doporučit léky s nízkou nebo střední důvěrou v účinnost a bezpečnost.