Zolinza

Zolinza je protinádorové léčivo.

Indikace Zolinza

Používá se k léčbě kožního T-buněčného lymfomu (progresivní nebo rekurentní forma). Léčba lékem se provádí bez ohledu na souběžnou celkovou chemoterapii.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulář vydání

Léčivý přípravek se uvolňuje v kapslích, 120 kusů v polyethylenové lahvičce. V balení je 1 taková lahvička.

Farmakodynamika

Vorinostat je látka, která účinně inhibuje histondeacetylázy (jako je HDAC1, ale i HDAC2 s HDAC3 (kategorie I) a HDAC6 (kategorie II)) (hodnoty PC50 jsou

Protinádorový účinek vorinostatu se rozvíjí potlačením aktivity HDAC složky a další akumulací acetylovaných proteinů, včetně histonů. Proces acetylace histonů vyvolává aktivaci transkripčních genů (včetně genů, které mají supresivní účinek na nádory), zatímco jejich exprese podporuje buněčnou diferenciaci neboli apoptózu, a také inhibici růstu nádoru. Zároveň indikátory vorinostatu potřebné pro akumulaci acetylovaných histonů pomáhají zastavit buněčný cyklus, stejně jako apoptózu neboli diferenciaci modifikovaných buněk.

V buněčných kulturách látka způsobuje apoptózu mnoha typů modifikovaných nádorových buněk. V kulturách nádorových buněk vykazoval lék synergické nebo aditivní účinky v kombinaci s jinými typy protinádorové léčby, včetně radioterapie, a také s použitím cytotoxických léků, léků zpomalujících aktivitu kináz a induktorů buněčné diferenciace.

In vivo vykazuje vorinostat protinádorovou aktivitu v relativně široké škále modelů rakoviny u hlodavců. Patří sem xenograftové modely maligních novotvarů v lidských mléčných žlázách a prostatě s tlustým střevem.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Sání.

Farmakokinetické vlastnosti léku byly studovány u 23 pacientů s rozšířenou formou rakoviny, která byla refrakterní nebo recidivující.

Při jednorázovém užití léku v dávce 0,4 g (spolu s tučnými jídly) je průměrná hodnota (± standardní hodnota AUC) sérové Cmax léku 5,5±1,8 μmol/hod, respektive 1,2±0,62 μmol, a jeho hladina Tmax dosahuje 4 (během 2-10) hodin.

Při jednorázové dávce 0,4 g nalačno dosahují průměrné hodnoty AUC a Cmax 4,2 ± 1,9 μmol/hodinu, stejně jako 1,2 ± 0,35 μmol a průměrná hladina Tmax je 1,5 (v rozmezí 0,5-10) hodin.

To nám umožňuje dojít k závěru, že užívání léku společně s tučnými jídly vede k 33% prodloužení doby jeho absorpce a také k mírnému snížení jeho rychlosti (ukazatel Tmax se zaznamenává o 2,5 hodiny později) ve srovnání s užíváním přípravku Zolinza nalačno. Během klinických testů u lidí s kožními T-buněčnými lymfomy byl vorinostat užíván s jídlem.

Opakované perorální podání léku (dávka 0,4 g) s jídlem vedlo k průměrným hodnotám AUC v ustáleném stavu 6,0 ± 2,0 μmol/hodinu a Cmax 1,2 ± 0,53 μmol a navíc k průměrné hladině Tmax 4 hodiny (rozmezí 0,5–14).

Distribuční procesy.

V plazmatickém spektru 0,5-50 mcg/ml je přibližně 71 % látky syntetizováno s proteiny v krevní plazmě. Vorinostat proniká placentou vysokou rychlostí (u potkanů a králíků - při použití denních dávek 15 a 150 mg/kg). V tomto případě je transplacentární rovnováhy dosaženo přibližně půl hodiny po podání.

Výměnné procesy.

Mezi hlavní metabolické dráhy léčiva patří glukuronidační procesy a hydrolýza s následnou β-oxidací. V lidském krevním séru byly měřeny indexy dvou produktů rozpadu: O-glukuronidu vorinostatu s kyselinou 4-analino-4-oxobutanovou. Ani jeden z těchto prvků nemá žádnou léčivou aktivitu.

Ve srovnání s vorinostatinovou složkou je rovnovážná expozice obou produktů metabolismu léčiva vyšší než analogický ukazatel vorinostatu, a to 4krát (vorinostat O-glukuronid) a 13krát (kyselina 4-analino-4-oxobutanová).

In vitro testy na lidských jaterních mikrozomech ukazují, že léčivo je špatně biotransformováno enzymy systému hemoproteinu P450 (CYP).

Vylučování.

Vorinostat se vylučuje převážně metabolismem a pouze méně než 1 % dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. To nám umožňuje určit, že renální vylučování nehraje v procesech eliminace léčiva z těla téměř žádnou roli.

Rovnovážné hodnoty v moči vykazují 2 terapeuticky neaktivní produkty metabolismu léčiv - vorinostat proglukuronid (16±5,8 % podílu) a kyselinu 4-analino-4-oxobutanovou (36±8,6 % podílu). Celkové vylučování účinné látky a jejích 2 produktů rozpadu se v průměru rovná 52±13,3 % dávky přípravku Zolinza.

Poločas rozpadu účinné látky léčiva a metabolitu O-glukuronidu je přibližně 2 hodiny a poločas rozpadu kyseliny 4-analino-4-oxobutanové je přibližně 11 hodin.

[ 6 ]

Dávkování a aplikace

Lék se užívá perorálně s jídlem. Doporučená velikost dávky je 0,4 g (ekvivalent 4 kapslí) užívaná jednou denně. V případě potřeby lze dávku snížit na 3 kapsle (0,3 g látky), které se užívají rovněž jednou denně. Dávkovací režim lze zkrátit na 5 po sobě jdoucích dnů v týdnu.

Terapie se provádí, dokud všechny příznaky progrese patologie zcela nezmizí nebo se neobjeví známky toxicity.

[ 8 ]

Používejte Zolinza během těhotenství

Nebyly provedeny adekvátní a řádně kontrolované studie týkající se užívání přípravku Zolinza během těhotenství. Ženám v reprodukčním věku se doporučuje, aby se během léčby zdržely plánování otěhotnění. Pokud je nutné lék užívat během těhotenství nebo pokud k otěhotnění dojde během léčby, je třeba pacientku informovat, že léčba může mít potenciálně negativní vliv na plod.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda lék může přecházet do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a existuje riziko závažných nežádoucích účinků u kojence, doporučuje se během léčby přestat kojit.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• těžká přecitlivělost na kteroukoli složku léku;
• porucha funkce jater, která má závažnou formu projevu.

[ 7 ]

Vedlejší efekty Zolinza

Jednorázové použití 0,4 g látky denně vede k výskytu následujících vedlejších účinků:

• gastrointestinální dysfunkce: nevolnost, zácpa, úbytek hmotnosti, průjem, ztráta chuti k jídlu, zvracení a anorexie;
• Celkové příznaky: zimnice a pocit slabosti;
• poruchy hematopoézy: anémie nebo trombocytopenie;
• poruchy chuti: suchost ústní sliznice nebo dysgeuzie.

Kromě výše popsaných porušení jsou poměrně časté i následující negativní příznaky (po jednorázovém užití 0,4 g léku denně):

• epidermální léze: rozvoj alopecie;
• poruchy postihující pohybový aparát: svalové křeče;
• výsledky laboratorních testů: zvýšené hladiny kreatininu v krvi.

Lidé užívající lék v různých dávkách měli obecně podobné profily nežádoucích symptomů:

• infekční nebo invazivní příznaky: občas se vyvinula bakterémie streptokokového původu;
• poruchy nutričních a metabolických procesů: často byla zaznamenána dehydratace;
• cévní dysfunkce: někdy dochází k poklesu krevního tlaku nebo k rozvoji hluboké žilní trombózy;
• problémy s respirační aktivitou: často byla zaznamenána embolie v plicních cévách;
• příznaky postihující gastrointestinální trakt: někdy bylo zaznamenáno krvácení uvnitř gastrointestinálního traktu;
• poruchy hepatobiliárního traktu: občas byla pozorována ischemie v oblasti jater;
• problémy s fungováním nervového systému: někdy byly zaznamenány mdloby nebo ischemická mrtvice;
• systémové projevy: někdy se objevila bolest uvnitř hrudní kosti nebo zvýšení teploty a také z neznámého důvodu došlo k úmrtí.

Předávkovat

Nejsou k dispozici žádné specifické údaje týkající se léčby intoxikace přípravkem Zolinza.

V klinických studiích byly testovány následující denní dávky: 0,6 g (jednou denně), 0,8 g (2krát denně po 0,4 g) a 0,9 g (3krát denně po 0,3 g). U 4 osob, které užívaly dávku vyšší než doporučenou (ale ne nejvyšší testovanou dávku), nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.

Terapeutický účinek léku se může projevit i poté, co léčivá složka přestane být v krevním séru stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje o stupni vylučování látky během dialýzy.

V případě předávkování je nutné provést obvyklá podpůrná opatření: odstranit nevstřebaný lék z gastrointestinálního traktu a poté sledovat funkci důležitých orgánů a systémů a (v případě potřeby) předepsat podpůrné postupy.

[ 9 ], [ 10 ]

Interakce s jinými léky

Deriváty kumarinu spolu s antikoagulancii.

Kombinace kumarinových forem antikoagulancií s lékem vede ke zvýšení hodnot PT a také ke zvýšení hladiny INR. Pokud je nutná léčba se současným užíváním přípravku Zolinza a kumarinových derivátů, měly by být hodnoty INR a PT pravidelně monitorovány po celou dobu léčby.

Jiné léky, které inhibují aktivitu histondeacetyláz.

Je zakázáno kombinovat lék s jinými léky s podobným účinkem (například s kyselinou valproovou), protože to může zesílit závažnost negativních symptomů charakteristických pro tuto kategorii léků.

Současné užívání přípravku Zolinza a kyseliny valproové vedlo u pacientů k rozvoji těžké trombocytopenie (stupeň 4), stejně jako k anémii a krvácení v gastrointestinálním traktu.

Jiné léky.

Vorinostat inhibuje mikrozomální izoenzymy v rámci hemoproteinového systému CYP, které se podílejí na metabolických procesech jiných léků, pouze při použití ve vysokých koncentracích (hladina PC50 >75 μmol). Během studia genové exprese v lidských hepatocytech byl zjištěn potenciál vorinostatu inhibovat aktivitu izoenzymů CYP2C9 a také CYP3A4, ale při hodnotách ≥10 μmol – přesahujících terapeuticky významné hodnoty.

Proto se v klinické praxi neočekává vliv léku na farmakokinetické vlastnosti jiných léků. Vzhledem k tomu, že izoenzymy hemoproteinového systému CYP se neúčastní metabolických transformací léků, neočekává se rozvoj interakcí s jinými léky, pokud je Zolinza užívána v kombinaci s látkami, které potlačují nebo indukují enzymy hemoproteinového systému CYP.

Je však třeba vzít v úvahu, že odpovídající klinické testy studující interakce jiných léků a vorinostatu nebyly provedeny.

[ 11 ], [ 12 ]

Podmínky skladování

Zolinza by měla být uchovávána mimo dosah malých dětí. Teplota by neměla překročit 30 °C.

[ 13 ]

Skladovatelnost

Zolinza může být použita do 24 měsíců od data vydání léčivého přípravku.

[ 14 ]

Žádost pro děti

Nejsou k dispozici žádné informace o možné účinnosti a bezpečnosti léku u dětí, a proto se v pediatrii nepoužívá.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogy

Analogem léku je Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]