Alexan

Alexan je antineoplastické léčivo s cytotoxickou aktivitou, které ovlivňuje různé buněčné formy v S-fádiu.

Léčivo obsahuje složku zvanou cytarabin; ta se podílí na intracelulárních metabolických procesech, během nichž z ní vzniká derivát s terapeutickou aktivitou – cytarabin-5-trifosfát (nazývaný také ara-CTP).

Cytarabin, složka, patří do podskupiny antimetabolitů, což jsou antagonisté pyrimidinových receptorů.

Indikace Alexana

Používá se k dosažení remise a jejímu udržení u lidí s nelymfoblastickou leukémií v aktivní fázi.

Kromě toho je předepisován pro jiné formy leukémie, včetně myeloblastické leukémie v chronické fázi (během blastické krize), stejně jako v aktivní fázi lymfocytární leukémie.

Může být použit k léčbě a prevenci leukemické meningitidy (lék musí být podáván intrathekálně) – provádí se monoterapie nebo se používají kombinované režimy.

Je třeba vzít v úvahu, že remise dosažená po podání cytarabinu je krátkodobá, pokud nejsou prováděny udržovací procedury.

Ve velkých dávkách je lék předepsán pro leukémii, na jejímž pozadí je vysoká pravděpodobnost komplikací, relapsu leukémie v aktivní fázi a refrakterní leukémie.

Může být předepsán v kombinaci s dětmi s NHL.

Cytarabin se používá k léčbě různých typů nádorů; u některých pacientů se solidními nádory byla pozorována pozitivní odpověď.

[ 1 ]

Formulář vydání

Terapeutická složka se uvolňuje ve formě injekční a infuzní tekutiny - uvnitř skleněných lahviček (jejich objem pro 20 mg/ml je 5 ml a pro 50 mg/ml - 10, 20 nebo 40 ml). Krabička obsahuje 1 takovou lahvičku.

Farmakodynamika

Léčivý účinek má fázově specifickou formu – jeho realizace probíhá výhradně v S-fázi buněčného cyklu. Princip léčivé aktivity ara-CTP není plně definován; teoreticky se cytotoxický účinek rozvíjí, když je zpomaleno působení DNA polymerázy. Zároveň může být cytotoxická aktivita spojena s inkorporací cytarabinu do molekul DNA a RNA.

V testech lék prokázal cytotoxické účinky proti řadě savčích buněčných kultur.

[ 2 ]

Farmakokinetika

Po perorálním podání je cytarabin neaktivní (protože vykazuje nízký stupeň absorpce a vysokou rychlost metabolismu). V případě kontinuální intravenózní injekce se v plazmě tvoří prakticky konstantní hladiny léčiva. Po intramuskulárních nebo subkutánních injekcích se hodnoty Cmax cytarabinu stanoví po 20–60 minutách; zároveň jsou hladiny látky po intramuskulárním a subkutánním podání nižší než po intravenózních injekcích.

Pacienti vykazují významnou interindividuální variabilitu v hodnotách cytarabinu při použití stejných dávek (některé testy naznačují, že takové variace mohou být prediktorem terapeutické účinnosti – s vyššími plazmatickými hodnotami je vyšší pravděpodobnost dosažení hematologické remise).

Po intravenózní injekci lék špatně prochází hematoencefalickou bariérou (HBB), a proto by měl být u lidí s neuroleukémií podáván intrathekálně.

Pod vlivem nukleotidáz se aktivní složka transformuje na aktivní variantu uvnitř zdravé kostní dřeně, stejně jako v buňkách blastové leukémie. Aktivní derivát poté podléhá metabolickým procesům za vzniku neaktivních složek (zejména v jaterních tkáních a také v menší míře v krvi s tkáněmi). Poměr hodnot deoxycytidinkinázy k cytidindeaminázy (podílející se na metabolismu cytarabinu) je velmi důležitý, protože pomáhá identifikovat buněčnou citlivost na léky.

Přibližně 13 % látky je syntetizováno se syrovátkovou bílkovinou (v rozmezí 0,005–1 mg/l).

V případě vysokorychlostní infuze dochází k vylučování léčiva ve 2 fázích s poločasem rozpadu nejprve 10 minut a poté 1-3 hodiny. Přibližně 80 % podané dávky léčiva se vylučuje během 24 hodin ledvinami (převážně ve formě derivátů).

Poločas rozpadu léku z tkání centrálního nervového systému je 3-3,5 hodiny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dávkování a aplikace

Léčba se provádí v nemocnici pod dohledem onkologa, který již dříve prováděl terapii podobných onemocnění. Lék se používá v monoterapii nebo v kombinovaných režimech.

Před zahájením léčebné kúry se provádějí testy srdečních a jaterních funkcí a také kvantitativní krevní test. Před předepsáním léku je nutné zvážit přínosy oproti pravděpodobnosti rizik. Během léčebného cyklu se denně provádí kvantitativní krevní test a doporučuje se zaznamenávat hodnoty kyseliny močové v séru (v případě hyperurikémie se přijímají nezbytná podpůrná opatření).

Při užívání léků je třeba pečlivě vybírat rozpouštědla (zejména pro intrathekální injekce). Při podávání velkých dávek nelze použít rozpouštědla obsahující konzervační látky. Je nutné podat fyziologický roztok NaCl nebo 5% glukózy.

V případě vysokorychlostních infuzí pacienti snášejí vysoké dávky přípravku Alexan poměrně dobře ve srovnání s nízkorychlostními infuzemi (to je způsobeno rychlými metabolickými procesy a krátkou expozicí v případě rychlé infuze). Z klinického hlediska nebyly zjištěny žádné výhody rychlého typu podání oproti pomalému.

Může být podáván intravenózně (infuzí nebo injekcí) nebo intrathekálně či subkutánně. V případě subkutánních injekcí je dávka 0,02–0,1 g/m2 ^{v závislosti} na indikaci.

Velikosti dávkování pro různé poruchy.

Dosažení remise v případě leukémie.

K dosažení remise je v tomto případě nutné použít přerušovanou nebo dlouhodobou léčbu.

V případě dlouhého cyklu se používá bolusová metoda – 2 mg/kg denně (10denní kúra). Pokud nedojde k výsledku (a toxickému účinku), lze dávku zvýšit na 4 mg/kg denně – dokud není dosaženo remise nebo se neobjeví známky toxicity.

Infuze se podávají v dávce 0,5–1,0 mg/kg léčiva denně (délka infuze je maximálně 24 hodin). Po 10 dnech lze dávku zvýšit na 2 mg/kg; v této léčbě se pokračuje, dokud není dosaženo remise nebo se neobjeví toxické projevy.

V případě přerušení cyklu se intravenózně podává 3-5 mg/kg léku denně (5 dní). Poté se udělá 2-9denní přestávka a provede se nový cyklus. Při takovém schématu se léčba provádí až do dosažení remise nebo rozvoje toxicity.

Kostní dřeň se začíná regenerovat přibližně mezi 7. a 64. dnem (v průměru k tomu dochází do 28. dne). Objem léku lze zvýšit, pokud nedojde k žádnému terapeutickému účinku a toxicitě. Délka a frekvence cyklů se vypočítávají v závislosti na klinickém obrazu a hodnotách funkční aktivity kostní dřeně.

Po dosažení remise je nutné provádět udržovací procedury - 1-2 intravenózní nebo intramuskulární injekce týdně v jednorázové dávce 1 mg/kg.

Terapie pro NHL.

Dospělým se podává řada léčebných režimů, které zahrnují několik různých chemoterapeutik.

U dětí se používá také kombinovaná metoda, která zohledňuje histologický typ a fázi nádoru. Dávku může zvolit pouze ošetřující lékař.

Použití velkých porcí.

Pokud jsou nutné vysoké dávky, často se podávají intravenózní infuzí v dávce 2–3 g/m2 ⁽ doba podávání 1–3 hodiny) ve 12hodinových intervalech. Cyklus trvá 4–6 dní.

Intrathekální podávání léků.

Léčivo se tímto způsobem používá v monoterapii nebo v kombinaci s hydrokortizonem a methotrexátem. Dávka se volí s ohledem na typ onemocnění (je třeba vzít v úvahu, že v případě ložiskového poškození centrálního nervového systému v důsledku leukémie může být intrathekální podání léku neúčinné, proto se v takových situacích doporučuje radioterapie).

V případě intrathekálního podání se dávkování obvykle pohybuje v rozmezí 5–75 mg/m2 ⁽ v průměru 30 mg/m2 ⁾. Alexan by se měl používat jednou za 4 dny, dokud není dosaženo normální hladiny mozkomíšního moku. Dávky se volí s ohledem na účinek předchozí léčby, závažnost symptomů a snášenlivost léku.

Pokud se ukazatele zlepší, je třeba v terapii pokračovat. Pokud je nutné lék ředit pro intrathekální injekce, lze použít pouze fyziologický roztok NaCl bez konzervačních látek.

Zvláštní kategorie pacientů podstupujících léčbu.

V případě problémů se sekreční aktivitou ledvin nebo s funkcí jater by měl být lék používán s maximální opatrností. U těchto pacientů se při léčbě vysokými dávkami očekává vyšší pravděpodobnost toxicity.

Osoby starší 65 let by měly pečlivě sledovat své krevní funkce, protože jejich tolerance k léku je narušena. V případě potřeby jsou jim předepsána podpůrná opatření a terapie vysokými dávkami je povolena pouze po vyhodnocení všech možných rizik.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Používejte Alexana během těhotenství

Pokud je nutné užívat přípravek Alexan v prvním trimestru, je třeba zvážit riziko komplikací u plodu a posoudit vhodnost léčby a udržení probíhajícího těhotenství.

Možnost negativního vlivu na plod existuje ve 2. a 3. trimestru, ale v těchto obdobích je méně intenzivní než v 1. trimestru.

Existují informace o narození zdravých dětí u pacientek, které užívaly lék během těhotenství, ale tito novorozenci vyžadují neustálý lékařský dohled.

Ženy i muži jsou povinni používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a šest měsíců po jejím ukončení.

Při užívání cytarabinu (zejména v kombinaci s alkylačními látkami) existuje riziko potlačení pohlavních žláz a rozvoje amenorey a azoospermie.

Lék nebyl testován u těhotných žen, ale cytarabin je u některých zvířat teratogenní.

Během testů se narodila zdravá miminka, která byla sledována až do 7 let věku (většina z nich byla bez onemocnění, ale jedno z dětí zemřelo na gastroenteritidu po 80 dnech od narození a navíc i některá další měla onemocnění).

Teoreticky se při systémovém užívání léku v 1. trimestru mohou objevit defekty v distálních zónách končetin s jejich deformací a navíc se může objevit deformace uší. Spolu s tím může podávání cytarabinu těhotným ženám způsobit anémii, trombocyto-, pancyto- nebo leukopenii, stejně jako eozinofilii, hyperpyrexii, sepsi, změny hodnot EBV, zvýšené hodnoty IgM a úmrtí novorozenců během neonatální fáze.

Nejsou k dispozici žádné informace o vylučování léku do mateřského mléka. Pokud je užívání přípravku Alexan nutné, je třeba kojení po dobu léčby přerušit.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kontraindikace

Přípravek Alexan by neměli užívat osoby, které v nedávné době užívaly myelosupresiva k léčbě (s výjimkou situací, kdy je podání léku nezbytné k záchraně života).

Hlavní kontraindikace:

• trombocytopenie nebo leukopenie, stejně jako anémie nezhoubné etiologie (aplázie kostní dřeně), s výjimkou případů, kdy jsou léky podávány podle přísných indikací;
• přecitlivělost související s cytarabinem;
• infekce v aktivní fázi a akutním stádiu.

Při užívání léku je nutná opatrnost v následujících situacích:

• oslabená funkce jater nebo ledvin (protože to zvyšuje pravděpodobnost vzniku neurotoxicity);
• vysoký počet blastových buněk nebo velké nádory (kvůli vysoké pravděpodobnosti hyperurikémie);
• přítomnost vředů (je nutné neustále sledovat průběh onemocnění, aby se včas zjistil vývoj krvácení).

Pacientovi léčenému přípravkem Alexan by se neměly podávat živé vakcíny. Řízení vozidel je během léčby také zakázáno.

[ 12 ]

Vedlejší efekty Alexana

Závažnost nežádoucích účinků a toxicity spojené s cytarabinem závisí na velikosti dávky. Pacienti při léčbě tímto lékem často pociťují potlačení hematopoetických funkcí a nežádoucí účinky související s gastrointestinálním traktem.

Podání terapeutických dávek může vyvolat pihy, pankreatitidu, lokální příznaky a epidermální vyrážky. Během komplexní léčby byla pozorována kolitida (s detekcí latentní krve) a peritonitida.

Kromě toho můžete očekávat následující nežádoucí účinky:

• infekční nebo invazivní infekce: pneumonie, sepse nebo flegmóna v oblasti injekce s různou lokalizací poškození, vyvolané aktivitou virů, bakterií, saprofytů a parazitů s houbami (infekce jsou spojeny s oslabením imunitního systému během léčby a mohou mít jak nízkou intenzitu, tak potenciálně fatální nebezpečí);
• poruchy krve: trombocytopenie, granulocytopenie, leukopenie nebo retikulocytopenie, stejně jako anémie, krvácení a megaloblastóza;
• poruchy kardiovaskulárního systému: perikarditida, arytmie, bolest na hrudi a kardiomyopatie;
• Poruchy CNS: neuritida, závratě nebo bolesti hlavy. Užívání vysokých dávek může vést k cerebelární a mozkové dysfunkci, která zahrnuje zmatenost, polyneuropatii, nystagmus a záchvaty. Po intrathekálním podání se může vyskytnout kvadruplegie nebo paraplegie, stejně jako nekrotizující leukoencefalopatie. Pravděpodobnost neurotoxicity je vyšší při intrathekálním podání, stejně jako při kombinaci neurotoxických režimů a vysokých dávek cytarabinu;
• problémy se zrakovými funkcemi: hemoragická konjunktivitida (s pálením a bolestí v oblasti očí, fotofobií, zhoršením zraku a slzením) a keratitida. Při intrathekálním podání může dojít ke ztrátě zraku. K prevenci hemoragické konjunktivitidy se používají lokální kortikosteroidy (GCS);
• respirační poruchy: RDS (náhlý), pneumonie, plicní edém, dušnost, bolest v krku a intersticiální pneumonitida;
• Gastrointestinální léze: ztráta chuti k jídlu, vředy v ústech nebo jícnu, zánět postihující sliznice, stomatitida, nevolnost, průjem, vředy v anorektální oblasti, zvracení, bolest v podbřišku a dysfagie. Současně se může objevit nekrotizující kolitida, ezofagitida, perforace v gastrointestinálním traktu, cystická střevní pneumatóza, peritonitida a zvracení při podávání léčivé tekutiny;
• poruchy močení: retence moči nebo poruchy moči a také selhání ledvin;
• podkožní vrstva a epidermis: erytém, vředy, bulózní dermatitida, kopřivka, vaskulitida, pálení a bolest v oblasti chodidel a dlaní, alopecie, hyperpigmentace a exokrinní neutrofilní hidradenitida;
• problémy s hepatobiliárním systémem: dysfunkce jater, zvýšené jaterní enzymy a žloutenka;
• další příznaky: rabdomyolýza, hyperurikémie, artralgie, hypertermie, bolest hrudní kosti nebo svalů a tromboflebitida v místě injekce;
• alergické projevy: angioedém nebo anafylaxe.

Mezi nežádoucí účinky léku patří také pokles polymorfonukleárních granulocytů a krevních destiček. Pokud dojde k jejich významnému poklesu, je třeba léčbu přerušit nebo zcela ukončit.

U mužů může Alexan způsobit nevyléčitelnou neplodnost, a proto je před zahájením léčby nutná kryokonzervace spermií.

Vývoj cytarabinového syndromu.

Při takovém onemocnění se objevují bolesti svalů a kostí, slabost, hypertermie, zánět spojivek a makulopapulární vyrážky. Syndrom se může rozvinout po 6-12 hodinách od okamžiku injekce. Často je syndrom eliminován pomocí kortikosteroidů (GCS). Pokud se stav zlepší, léčba pokračuje kombinací léku a GCS a pokud nedojde k výsledku, je léčba zcela vysazena.

Zvláštní projevy při podávání velkých dávek léků:

• poškození krve: rozvoj pancytopenie (také závažné);
• gastrointestinální poruchy: absces jater, perforace střeva, nekróza doprovázená střevní obstrukcí, peritonitida, onemocnění jater s hyperbilirubinemií a trombóza jaterních žil;
• poruchy zraku: toxický účinek na rohovku;
• problémy s kardiovaskulární funkcí: fatální kardiomyopatie;
• Systémové příznaky: nystagmus, ataxie, tremor, potíže s koncentrací, dysartrie a kóma.

Předávkovat

Předávkování lékem potlačuje aktivitu kostní dřeně, což způsobuje silné krvácení, neurotoxické léze a potenciálně fatální infekce.

Intravenózní podání 12 infuzí (každá po 60 minutách) v 12hodinových intervalech v jedné dávce 4,5 g/m2 ^způsobilo nevyléčitelné a fatální poškození CNS.

V případě intoxikace je nutné léčbu ukončit a provést podpůrné postupy (včetně transfuze plné krve nebo krevní destičky a zároveň antibiotické terapie).

V případě náhodného předávkování během intrathekálního podání se provádí drenáž mozkomíšního moku (CSF) doprovázená výměnným podáním izotonického NaCl.

Hemodialýza může snížit hladiny cytarabinu v séru, ale neexistují žádné informace o účinnosti dialýzy při otravě cytarabinem.

Cytarabin nemá žádné antidotum.

[ 16 ]

Interakce s jinými léky

Cytarabin je schopen zvýšit cytotoxickou a imunosupresivní aktivitu myelosupresiv a onkolytik, stejně jako radioterapie v kombinovaných postupech. Komplexní léčebná metoda může vyžadovat změny v dávkování léků.

Lék významně oslabuje účinnost prvku 5-fluorcytosinu. Tyto léky nelze kombinovat.

Alexan mění rovnovážné plazmatické hodnoty digoxinu, ale neovlivňuje jeho hladinu. Během užívání cytarabinu se doporučuje přejít na digitoxin.

In vitro testy ukazují, že lék snižuje účinek gentamicinu u infekcí způsobených Klebsiella pneumoniae. V případě takových lézí a potřeby cytarabinu je třeba zvážit možnost změny antibiotické terapie.

Lék oslabuje účinky flucytosinu.

Lék oslabuje imunitní odpověď, což by teoreticky mohlo vést k fatálním infekcím v případě očkování živými vakcínami. Během užívání cytarabinu jsou povoleny pouze inaktivované vakcíny, ale je třeba vzít v úvahu, že jejich účinnost je oslabena.

Lék se nesmí kombinovat s jinými roztoky (s výjimkou infuzních látek, které jsou nabízeny jako rozpouštědla).

Fyzikální inkompatibilita je zaznamenána u léků, jako je oxacilin, nafcilin, inzulin s 5-fluorouracilem, heparin, sodná sůl methylprednisolon-sukcinátu a methotrexát s benzylpenicilinem.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Podmínky skladování

Alexan musí být skladován při teplotě do 25 °C.

Skladovatelnost

Alexan lze použít do 2 let od data výroby léku.

Pokud se použije rozpouštědlo (5% glukóza nebo izotonický NaCl), stabilita léčiva se udržuje po dobu 4 dnů (při teplotě 2–8 °C) nebo 24 hodin (při teplotě 10–25 °C).

Kapalina si udržuje mikrobiologickou čistotu po dobu 24 hodin (teplota 2–8 °C) nebo 12 hodin (teplota 10–25 °C).

Žádost pro děti

Neexistují přesné informace o bezpečnosti podávání léku v pediatrii. Existují informace o výskytu opožděné ascendentní paralýzy v progresivní formě u dětí s myelocytární leukémií, kterým byly léky podávány v kombinaci, což nakonec vedlo k úmrtí.

Analogy

Analogy léku jsou léky Cytarabin a Cytosar s Cytastadinem.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]