Nexavar

Nexavar je lék, který inhibuje proliferaci nádorových buněk.

Léčivo obsahuje složku sorafenib, která zpomaluje účinek řady enzymů z podkategorie kináz. Mezi ně patří intracelulární kinázy a také kinázy umístěné na povrchu buněk (BRAF a c-CRAF s FLT-3, a také KIT s VEGFR-1, -2 a -3, a také RET s PDGFR-β). Mnoho kináz, jejichž účinek je sorafenibem zpomalen, se podílí na přenosu signálů do neoplastických buněk, stejně jako na procesech angiogeneze a apoptózy.

Indikace Nexavara

Používá se k léčbě karcinomu ledvinových buněk rozsáhlé povahy. Lék je například předepsán v případě progresivní formy onemocnění u lidí, kterým předchozí terapie interferonem-α nebo IL-2 nepomohla.

Kromě toho se používá pro hepatocelulární karcinom (jako lék volby pro tuto patologii).

[ 1 ], [ 2 ]

Formulář vydání

Léčivé činidlo se uvolňuje v tabletách - 28 kusů v blistru. V krabičce jsou 4 balení.

Farmakodynamika

V testech bylo prokázáno, že sorafenib inhibuje lidský hepatocelulární karcinom, karcinom ledvinových buněk a některé další lidské nádorové xenografty u myší po ablaci brzlíku.

Modely karcinomu ledvinových buněk a karcinomu jater vykazují sníženou angiogenezi v nádorové tkáni a zvýšenou apoptózu v nádorových buňkách. Model rakoviny jater také vykazoval sníženou signalizaci do nádorových buněk při použití sorafenibu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po perorálním podání sorafenibu je biologická dostupnost přibližně 38–49 %. Poločas rozpadu se pohybuje v rozmezí 25–48 hodin.

Po opakovaném podávání sorafenibu v 7denním cyklu se akumulace léčiva v těle zvyšuje 2,5–7krát (ve srovnání s jednorázovým podáním tablety). Během týdne nepřetržitého užívání léčiva je dosaženo rovnovážné sérové hladiny sorafenibu (poměr Cmax k Cmin je menší než 2).

Po perorálním podání jsou hodnoty Cmax sorafenibu pozorovány po 3 hodinách. Při užití s jídlem obsahujícím mírné množství tuku zůstává biologická dostupnost léčiva téměř nezměněna, ale při užití s tučným jídlem se snižuje o 29 % (ve srovnání s užitím nalačno).

Podání dávky vyšší než 0,4 g vede k nelineárnímu zvýšení sérové Cmax a AUC (získané hodnoty jsou nižší než hodnoty očekávané v případě lineární kinetiky).

Testování in vitro ukázalo, že sorafenib byl z 99,5 % syntetizován na protein.

Oxidace sorafenibu probíhá v játrech prostřednictvím CYP3 A4. Současně dochází ke glukuronidaci pomocí UGT1 A9. Je třeba vzít v úvahu, že v gastrointestinálním traktu jsou konjugáty léčiva rozkládány působením bakteriální glukuronidázy, v důsledku čehož se nekonjugovaná aktivní složka reabsorbuje (společné podávání s neomycinem snižuje tvorbu nekonjugované složky v gastrointestinálním traktu, čímž se průměrná biologická dostupnost léčiva snižuje o 54 %).

Po perorálním podání roztoku léčiva (dávka 0,1 g) se přibližně 96 % látky vyloučilo během 14 dnů (77 % střevy a 19 % ledvinami ve formě derivátů). Přibližně 51 % léčiva se vylučuje v nezměněné podobě – pouze střevy (v moči se nepozoruje žádná nezměněná složka).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dávkování a aplikace

Léčbu tímto lékem mohou provádět pouze lékaři se zkušenostmi s používáním protinádorových látek.

Denní dávka je 0,8 g léku (2 tablety po 0,2 g, 2krát denně). Lék by se neměl užívat s jídlem bohatým na tuk. Tablety se polykají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím čisté vody.

Délku léčebného cyklu volí lékař s přihlédnutím k toleranci a léčivému účinku. Pokud se objeví silné toxické příznaky, lék se vysadí; v případě slabých nebo středně silných negativních projevů se dávka léku sníží nebo se léčba na určitou dobu přeruší.

V případě potřeby lze denní dávku snížit na 0,4 g, která se rozdělí do 2 dávek.

S ohledem na závažnost indikátoru toxicity se dávkování mění podle následujících schémat:

• 1. stupeň epidermální toxicity – terapie pokračuje bez úpravy dávky léku; jsou předepsány další symptomatické látky;
• 2. stupeň (1. epizoda) - denní dávka léku se sníží na 0,4 g a předepíší se také symptomatická opatření. Pokud toxické příznaky po 28 dnech vymizí nebo se sníží na 1. stupeň toxicity, dávka se zvýší na 0,8 g. Pokud se nedostaví žádný účinek, léčba se přeruší, dokud příznaky nezmizí nebo se nezeslabí na 1. stupeň. Poté se léčba obnoví denní dávkou 0,4 g (28denní cyklus). Pokud se neobjeví toxicita nebo její 1. stupeň, dávka se zvýší na 0,8 g;
• 2. stupeň (2./3. epizoda) – dávka se upravuje podle schématu použitého v případě 1. epizody, ale během obnovy kúry by se měla užívat dávka 0,4 g po dobu neurčitou;
• Stupeň 2 (4. epizoda) – s ohledem na stav pacienta a osobní reakci na léčbu je třeba sorafenib vysadit;
• Stupeň 3 (1. epizoda) – okamžitě se přijmou symptomatická opatření a podávání sorafenibu se přeruší na 7+ dní (dokud příznaky toxicity nezeslábnou na stupeň 1 nebo zcela nezmizí). Poté se léčba obnoví v dávce 0,4 g (28denní užívání) a později, pokud se toxicita nerozvine více než na stupeň 1 nebo se vůbec neobjeví, se dávka zvýší na 0,8 g;
• 3. stupeň (2. epizoda) – dávka se mění v režimu použitém během 1. epizody, ale během obnovení léčebného cyklu se užívá denní dávka 0,4 g v mezích neurčitého období;
• Stupeň 3 (3. epizoda) – je nutné úplné ukončení léčby přípravkem Nexavar.

U jedinců s poruchou funkce ledvin nebo rizikovými faktory selhání ledvin by měly být během užívání tohoto léku sledovány hladiny EBV.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Používejte Nexavara během těhotenství

Sorafenib během testování zhoršoval reprodukční aktivitu u zvířat (bez ohledu na jejich pohlaví).

Adekvátní testování léku během těhotenství nebylo provedeno. Informace získané z testů na zvířatech prokázaly významnou reprodukční toxicitu léku - například Nexavar při podávání těhotným ženám může způsobit vrozené anomálie plodu nebo jeho nitroděložní smrt.

Testy na potkanech prokázaly, že sorafenib prochází placentou, což naznačuje, že lék může inhibovat angiogenezi u plodu.

Během užívání sorafenibu je nutné používat spolehlivou antikoncepci. Vzhledem k možnému riziku by se těhotenství během léčby nemělo plánovat (ženy v plodném věku by měly být informovány o toxických účincích léku). Spolehlivá antikoncepce musí být používána také po dobu nejméně 14 dnů po ukončení užívání léku.

Během těhotenství je lék předepsán pouze pro přísné indikace, rozhodnutí o tom činí ošetřující lékař.

Nejsou k dispozici žádné informace o vylučování léčiva do mateřského mléka. Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že se sorafenib a jeho deriváty vylučují do mateřského mléka v nezměněné formě.

Během užívání přípravku Nexavar je třeba přerušit kojení.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• závažná přecitlivělost spojená se sorafenibem nebo pomocnými látkami léčiva;
• podávání jedincům se spinocelulárním karcinomem plic léčeným karboplatinou a paklitaxelem.

V případě takových porušení je nutná opatrnost:

• koronární syndrom v aktivní fázi nebo nedávný infarkt myokardu v anamnéze (bezpečnost léku nebyla u těchto skupin pacientů studována; u dobrovolníků bylo pozorováno zvýšené riziko vzniku ischemie myokardu);
• prodloužení indikátorů QT intervalu, které má jinou povahu (například užívání léků, které tento indikátor ovlivňují, vrozená vada nebo patologie, u kterých jsou pozorovány takové změny v údajích EKG);
• těžká hepatobiliární dysfunkce (protože sorafenib se vylučuje primárně játry; testování u lidí s těmito poruchami nebylo provedeno).

[ 9 ], [ 10 ]

Vedlejší efekty Nexavara

Mezi nejzávažnější vedlejší účinky sorafenibu patří: infarkt myokardu nebo ischemie, hypertenzní krize, perforace v gastrointestinálním traktu, stejně jako hepatitida a krvácení vyvolané léky.

Užívání léku často vedlo k výskytu takových příznaků, jako jsou poruchy střev, alopecie, epidermální vyrážky a LPS.

Během klinických testů byl zaznamenán vývoj následujících negativních symptomů:

• léze infekční nebo invazivní formy: folikulitida nebo komplikace způsobené infekcí;
• poruchy krevních funkcí: neutro-, leukopenie, trombocyto- nebo lymfopenie, stejně jako anémie;
• problémy s fungováním centrálního nervového systému: depresivní epizody, tinnitus, senzorická polyneuropatie a také léčitelná leukoencefalopatie zadní povahy;
• poruchy postihující kardiovaskulární systém: chronické srdeční selhání, hypertenzní krize, ischemie nebo infarkt myokardu, prodloužení QT intervalu a krvácení (postihující gastrointestinální trakt nebo mozkovou cévu);
• příznaky související s dýchacím systémem: pneumonitida nebo pneumonie (také intersticiální), rinorea, chrapot nebo respirační potíže;
• gastrointestinální poruchy: zvracení, stomatitida, střevní poruchy, GERD, příznaky dyspepsie a nevolnosti, stejně jako perforace v gastrointestinálním traktu, gastritida, dysfagie nebo pankreatitida;
• problémy s hepatobiliární funkcí: žloutenka, hepatitida vyvolaná léky, hyperbilirubinémie, cholangitida nebo cholecystitida;
• léze postihující pohybový aparát: myalgie, rabdomyolýza nebo artralgie;
• poruchy spojené s urogenitálním systémem: gynekomastie, selhání ledvin nebo erektilní dysfunkce;
• metabolické poruchy: anorexie, hypokalcemie nebo -natrémie, hypo- nebo hypertyreóza, dehydratace, zvýšené hladiny ALT nebo AST, stejně jako lipázy s amylázou a alkalické fosfatázy, a také snížení hodnot fosforu v séru, změny INR nebo hladin protrombinu;
• další negativní příznaky: příznaky podobné chřipce, změny hmotnosti, zvýšená únava, bolest na různých místech a slabost;
• alergické příznaky: anafylaxe, kopřivka, Quinckeho edém a epidermální projevy (včetně svědění, ekzému, alopecie, LPS, SJS, akné, dlaždicobuněčného epidermálního karcinomu, erytému, TEN, radiační dermatitidy a leukocytoklastické vaskulitidy).

V případě zvýšení krevního tlaku rezistentního na léčbu během užívání léku může být nutné jej vysadit. Kromě toho může být vysazení přípravku Nexavar nutné, pokud se objeví silné krvácení.

[ 11 ], [ 12 ]

Předávkovat

Testy byly provedeny s lékem v dávce 0,8 g, užívaným dvakrát denně. V takových případech byly u jednotlivých pacientů pozorovány epidermální příznaky a průjem. Studie s vyššími dávkami nebyly provedeny. Pokud existuje u pacienta podezření na předávkování, je nutné léčbu přerušit a zahájit kúru s použitím symptomatických látek.

V současné době neexistují žádné informace týkající se specifické léčby v případě otravy sorafenibem.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakce s jinými léky

Při současném podávání léku s docetaxelem nebo irinotekanem je nutná mimořádná opatrnost.

Látky, které indukují účinek CYP3 A4, v kombinaci se sorafenibem zvyšují jeho metabolické procesy a snižují sérové hladiny nezměněného prvku. Nexavar by měl být kombinován s dexamethasonem, fenytoinem a rifampicinem, stejně jako s třezalkou tečkovanou, fenobarbitalem a karbamazepinem s velkou opatrností.

Ketokonazol při testování neovlivnil hladinu AUC sorafenibu, pokud byly tyto látky kombinovány. Při současném podávání s léky inhibujícími aktivitu CYP3 A4 je pravděpodobnost změn farmakokinetiky léku extrémně nízká.

V testech měl lék malý vliv na hladiny INR u lidí užívajících warfarin, ale jejich současné podávání vyžaduje pečlivé sledování hladin PT a INR.

Kombinace léku a karboplatiny s paklitaxelem způsobuje zvýšení expozičních hodnot těchto látek. V případě třídenní přestávky v podávání sorafenibu během období karboplatiny s paklitaxelem nebyly pozorovány žádné významné změny ve farmakokinetice těchto léků. Pokud je nutné podávání paklitaxelu s karboplatinou, je nutné užívání Nexavaru na 3 dny přerušit.

Léčivo zvyšuje hladinu expozice kapecitabinu o 15–50 % (ale neexistují žádné informace o klinickém významu této aktivity).

Kombinace s neomycinem způsobuje snížení biologické dostupnosti sorafenibu (v důsledku vlivu na metabolické procesy léčiva v játrech a střevech, stejně jako na gastrointestinální mikroflóru).

[ 18 ], [ 19 ]

Podmínky skladování

Nexavar by měl být skladován při standardních teplotách mimo dosah malých dětí.

[ 20 ]

Skladovatelnost

Nexavar lze použít do 36 měsíců od data prodeje léčivého přípravku.

Žádost pro děti

Používání léků v pediatrii je zakázáno.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogy

Analogy léku jsou Tyverb, Votrient, Sutent s Giotrifem, Sprycel a Ibrance s Tafinlarem a dále Imatero, Tasigna a Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]