Hypofyzární anémie (hypopituitarismus) u dětí

Metabolické účinky somatotropního hormonu (STH) jsou komplexní a projevují se v závislosti na místě aplikace. Růstový hormon je hlavním hormonem stimulujícím lineární růst. Podporuje růst kostí do délky, růst a diferenciaci vnitřních orgánů a vývoj svalové tkáně.

Nedostatek růstového hormonu se vyvíjí v důsledku primární poruchy sekrece růstového hormonu v hypofýze nebo v důsledku poruchy hypotalamické regulace.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Příčiny hypofyzárního nanismu u dítěte.

Růst organismu je řízen velkým množstvím faktorů. Zpomalení růstu může být způsobeno genetickými vadami endokrinní regulace, somatickými chronickými onemocněními a sociálním znevýhodněním. Hormonální regulace růstových procesů se provádí interakcí somatotropinu, hormonů štítné žlázy, inzulínu, glukokortikoidů, nadledvinových androgenů a pohlavních hormonů. Nedostatek jednoho z nich (snížená sekrece nebo zhoršená recepce) může určovat jednu či druhou klinickou variantu zpomalení růstu.

Etiologie hypopituitarismu je velmi rozmanitá.

• Vrozený nedostatek růstového hormonu.
  • Dědičné (patologie genu růstového hormonu, transkripčního faktoru hypofýzy, genu receptoru STH-RH).
  • Idiopatický deficit GH-RH.
  • Vady ve vývoji hypotalamo-hypofyzárního systému.
• Získaný nedostatek růstového hormonu.
  • Nádory hypotalamu a hypofýzy (kraniofaryngeom, hamartom, neurofibrom, germinom, adenom hypofýzy).
  • Nádory jiných částí mozku (gliom optického chiasmatu).
  • Zranění.
  • Infekční onemocnění (virová, bakteriální encefalitida a meningitida, nespecifická hypofyzitida).
  • Supraselární arachnoidální cysty, hydrocefalus.
  • Cévní patologie (aneurysma hypofýzových cév, infarkt hypofýzy).
  • Ozařování hlavy a krku.
  • Toxické účinky chemoterapie.
  • Infiltrativní onemocnění (histiocytóza, sarkoidóza).
  • Přechodné (konstituční zpoždění růstu a puberty, psychosociální nanismus).
• Periferní rezistence vůči působení růstového hormonu.
  • Patologie (mutace) genu receptoru růstového hormonu (Laronův syndrom, africký trpasličí nanismus).
  • Biologicky neaktivní růstový hormon.
  • Rezistence na inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneze

Nedostatek růstového hormonu vede ke snížené syntéze inzulinu podobných růstových faktorů (stimulantů syntézy proteinů), fibroblastového růstového faktoru (stimuluje dělení buněk chrupavky, pojivové tkáně vazů, kloubů), epidermálního růstového faktoru kůže, růstových faktorů krevních destiček, leukocytů, erytropoetinu, nervů atd. v játrech, ledvinách a dalších orgánech. Snižuje se využití glukózy, lipolýza a glukoneogeneze jsou inhibovány. Snížená sekrece gonadotropinů, TSH, ACTH vede ke snížené funkci štítné žlázy, kůry nadledvin, pohlavních žláz.

Kombinovaný deficit růstového hormonu, TSH a prolaktinu, způsobený genetickou vadou genu Pit-1 (nebo hypofyzárně specifického transkripčního faktoru), vede k výskytu symptomů hypotyreózy na pozadí významného zpomalení růstu; může být pozorována bradykardie, zácpa, suchá kůže a nedostatek sexuálního vývoje.

Genetická vada genu Prop-1 je doprovázena deficitem sekrece prolaktinu, TSH, ACTH, luteotropního (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) spolu s deficitem růstového hormonu. Pokud jsou geny Pit-1 a Prop-1 narušeny, nejprve se vyvine deficit růstového hormonu, následovaný narušením sekrece dalších hormonů adenohypofýzy.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomy hypofyzárního nanismu u dítěte.

Pacienti bez viditelného poškození hypofýzy na pozadí prudké růstové retardace, zpoždění tempa růstu a zrání kostí se vyznačují normálními tělesnými proporcemi. Pediatr by měl pro každé dítě s růstovou retardací nakreslit růstovou křivku. Růstová retardace je u některých dětí pozorována do konce roku, ale častěji se růstová retardace stává zřejmou a dosahuje tří směrodatných odchylek od průměrné výšky vrstevníků do 2-4 let. Charakteristické jsou drobné rysy obličeje, řídké vlasy, vysoký hlas, kulatá hlava, krátký krk, malé ruce a nohy. Typ postavy je infantilní, ochablá suchá kůže se nažloutlým odstínem. Genitálie jsou nedostatečně vyvinuté, sekundární pohlavní znaky chybí. Někdy je zaznamenána symptomatická hypoglykémie, obvykle nalačno. Inteligence zpravidla netrpí.

S rozvojem destruktivních procesů v hypotalamo-hypofyzární oblasti se nanismus rozvíjí v jakémkoli věku. V tomto případě se růst zastaví, dochází k asténii. Puberta nenastává a pokud již začala, může ustoupit. Někdy se objevují příznaky diabetes insipidus - žízeň, polyurie. Rostoucí nádor může způsobit bolesti hlavy, zvracení, poruchy zraku, křeče. Obvykle růstová retardace předchází vzniku neurologických příznaků.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika hypofyzárního nanismu u dítěte.

Identifikace růstové retardace je primárně založena na antropometrických datech: koeficient směrodatné odchylky (SD) růstu je pro chronologický věk a pohlaví nižší než -2, tempo růstu je menší než 4 cm za rok a typ postavy je proporcionální.

Instrumentální výzkum

Typické je opožděné stáří kostí (o více než 2 roky vzhledem k chronologickému věku). Morfologické změny v hypotalamo-hypofyzární oblasti jsou odhaleny pomocí MRI (hypoplazie nebo aplazie hypofýzy, syndrom ruptury stopky hypofýzy, ektopie neurohypofýzy, komorbidity).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorní výzkum

Diagnóza deficitu růstového hormonu zahrnuje stimulační testy. Jednorázové stanovení růstového hormonu v krvi pro diagnózu somatotropního deficitu nemá diagnostickou hodnotu vzhledem k epizodické povaze sekrece. Růstový hormon je uvolňován do krve somatotropy každých 20-30 minut. STH-stimulační testy jsou založeny na schopnosti různých léků stimulovat sekreci růstového hormonu, mezi které patří inzulin, arginin, dopamin, STH-RH, klonidin. Klonidin se předepisuje v dávce 0,15 mg/m2 ^tělesného povrchu, vzorky krve se odebírají každých 30 minut po dobu 2,5 hodiny. Celkový somatotropní deficit se diagnostikuje v případě uvolňování růstového hormonu na pozadí stimulace menší než 7 ng/ml, částečný deficit - na vrcholu uvolňování 7-10 ng/ml.

Stanovení inzulinu podobných růstových faktorů - IGF-1, IGF-2 a IGF-vázajícího proteinu-3 - je jedním z diagnosticky nejvýznamnějších testů pro ověření nanismu. Deficit STH úzce koreluje se sníženými hladinami IGF-1, IGF-2 a IGF-vázajícího proteinu-3.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika somatotropní insuficience se provádí s konstitučním růstovým a pubertálním zpožděním. Dítě rodičů s anamnézou růstového a pubertálního zpoždění má vysokou pravděpodobnost, že tento vývojový vzorec zdědí.

Takové děti mají při narození normální hmotnost a výšku, rostou normálně do 2 let, poté se tempo růstu snižuje. Kostní věk zpravidla odpovídá věku růstu. Tempo růstu není menší než 5 cm za rok. Stimulační testy odhalují významné uvolňování růstového hormonu (více než 10 ng/ml), ale integrovaná denní sekrece růstového hormonu je snížena. Puberta je zpožděna o dobu zpoždění kostního věku. Načasování dosažení konečné výšky je posunuto v čase, konečná výška je obvykle normální bez hormonální terapie.

Nejobtížnější diferenciální diagnóza je u syndromických forem nízkého vzrůstu:

Laronův syndrom je syndrom necitlivosti receptorů na růstový hormon. Molekulárním základem tohoto onemocnění jsou různé typy mutací v genu receptoru STH. V tomto případě není sekrece růstového hormonu narušena, ale existuje necitlivost receptorů na růstový hormon na úrovni cílových tkání. Klinické příznaky jsou podobné jako u dětí s vrozeným deficitem růstového hormonu.

Mezi hormonální charakteristiky patří vysoké nebo normální bazální hladiny růstového hormonu v krvi, hyperergní reakce růstového hormonu na testy stimulující STH, nízké hladiny IGF a IGF-vázajícího proteinu-3 v krvi.

K diagnostice Laronova syndromu se používá stimulační test IGF-1 - podání přípravku růstového hormonu a stanovení hladin IGF-1 a IGF-BP-3 zpočátku a jeden den po ukončení testu. U dětí s Laronovým syndromem nedochází ke zvýšení IGF na pozadí stimulace, na rozdíl od dětí s hypofyzárním nanismem.

Již v první fázi diferenciálně-diagnostického hledání u dětí s růstovou retardací umožňuje klinické vyšetření identifikovat pacienty se syndromickým nanismem, protože mnoho forem chromozomální patologie je charakterizováno typickým fenotypem. To však není příliš jednoduchý úkol, jelikož existuje více než 200 známých vrozených genetických syndromů doprovázených nízkým vzrůstem.

Šereshevského-Turnerův syndrom je syndrom gonádové dysgeneze. Frekvence je 1:2000–1:2500 novorozenců. Chromozomální abnormality:

• kompletní monosomie 45X0 (57 %);
• izochromozom 46X(Xq) (17 %);
• mozaiková monosomie 45X0/46XX;
• 45X0/47XXX (12 %);
• mozaiková monosomie s přítomností chromozomu Y 45X0/45XY (4 %) atd.

Mezi klinické příznaky patří nanismus, soudkovitý hrudník, široce rozmístěné bradavky, nízký růst ochlupení na zadní straně krku, křivky na krku, krátký krk, gotické patro, ptóza, mikrognatie, valgózní odchylka loktů, mnohočetné pigmentované névy, lymfedém rukou a nohou u novorozenců.

Související onemocnění: vady aortální a aortální chlopně, vady močového systému, autoimunitní tyreoiditida, alopecie, zhoršená tolerance sacharidů.

Pro stimulaci růstu je indikována léčba rekombinantním růstovým hormonem. Sexuální vývoj je možný na pozadí substituční terapie estrogenovými a progesteronovými přípravky.

Noonanův syndrom. Onemocnění je sporadické, ale je možná autozomálně dominantní dědičnost. Fenotyp je podobný Shereshevsky-Turnerovu syndromu. Karyotyp je normální. U chlapců je zaznamenán kryptorchismus a opožděná puberta, vady pravého srdce. Mentální retardace je pozorována u 50 % pacientů. Konečná výška chlapců je 162 cm, dívek - 152 cm.

Syndrom Cornelia de Lange zahrnuje růstovou retardaci od narození, mentální retardaci, srostlé obočí, ptózu, dlouhé, zakřivené řasy, mikrogenii, malý nos s vpředu otevřenými nosními dírkami, tenké rty, nízko posazené uši, hypertrichózu, nízký růst ochlupení na čele a krku, syndaktylii, omezenou pohyblivost loktů, skeletální asymetrii a kryptorchismus.

Silver-Russellův syndrom zahrnuje intrauterinní růstovou retardaci, skeletální asymetrii, zkrácení a zakřivení pátého prstu, trojúhelníkový obličej, úzké rty s pokleslými koutky, předčasnou pubertu, vrozenou dislokaci kyčlí, renální anomálie, hypospadii a mentální retardaci (u některých pacientů).

Progerie - Hutchinsonův-Gilfordův syndrom - je charakterizována rysy předčasného stárnutí, které se rozvíjejí od 2-3 let věku, s průměrnou délkou života 12-13 let.

Mnoho chronických onemocnění je spojeno s významným zpomalením růstu. Hypoxie, metabolické poruchy a dlouhodobá intoxikace vedou k nemožnosti realizace biologických účinků hormonů, které regulují růstové procesy, a to i přes jejich dostatečné koncentrace v těle. V tomto případě se tempo růstu zpravidla zpomaluje od začátku somatického onemocnění, dochází ke zpoždění pohlavního vývoje a kostní věk mírně zaostává za chronologickým věkem. Mezi taková onemocnění patří:

• onemocnění kosterního systému - achondroplazie, hypochondroplazie, osteogenesis imperfecta, mezolitická dysplazie;
• onemocnění střev - Crohnova choroba, celiakie, malabsorpční syndrom, cystická fibróza slinivky břišní;
• poruchy výživy - nedostatek bílkovin (kwashiorkor), nedostatek vitamínů, nedostatek minerálů (zinek, železo);
• onemocnění ledvin - chronické selhání ledvin, renální dysplazie, Fanconiho nefronoftiza, renální tubulární acidóza, nefrogenní diabetes insipidus;
• kardiovaskulární onemocnění - srdeční a cévní vady, vrozená a časná karditida;
• metabolická onemocnění - glykogenózy, mukopolysacharidózy, lipoidózy;
• onemocnění krve - srpkovitá anémie, talasemie, hypoplastická FA;
• onemocnění endokrinního systému - hypotyreóza, dysgeneze gonád, Cushingův syndrom, PPR, nekompenzovaný diabetes mellitus.

Léčba hypofyzárního nanismu u dítěte.

V případě somatotropního deficitu je nutná neustálá substituční terapie lidským růstovým hormonem. Od roku 1985 se používají přípravky rekombinantního růstového hormonu. K použití jsou schváleny přípravky Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk). Indikací pro jejich použití je deficit růstového hormonu potvrzený hormonálními testy. Léčba hypofyzárního nanismu pokračuje, dokud se neuzavřou růstové zóny nebo nedosáhne společensky přijatelné výšky. Pro dívky je to 155 cm, pro chlapce 165 cm.

Kontraindikace: maligní novotvary, progresivní růst intrakraniálních nádorů.

Kritériem účinnosti léčby hypofyzárního nanismu je zvýšení tempa růstu dítěte. V prvním roce dítě přibere na výšce z 8 na 13 cm, poté 5-6 cm ročně. Léčba růstovým hormonem nevede k urychlenému zrání kostry a puberta začíná v odpovídajícím kostním věku.

U dětí s panhypopituitarismem je kromě léčby růstovým hormonem nutná substituční terapie jinými hormony - levothyroxinem sodným, glukokortikosteroidy, desmopresinem. V případě nedostatku gonadotropinů se předepisují pohlavní hormony. U dětí s panhypopituitarismem s pozdní léčbou růstovým hormonem se stimulace puberty provádí v oddáleném období, aby se realizoval růstový potenciál dítěte.

Předpověď

Substituční terapie přípravky růstového hormonu a včasné podávání přípravků štítné žlázy, nadledvin a pohlavních hormonů určují příznivou prognózu pro život a pracovní kapacitu u dětí s vrozenými formami hypopituitarismu. U získaných destruktivních procesů v hypofýze závisí prognóza na povaze patologického procesu a výsledcích chirurgického zákroku.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]