Histiocytóza X plic: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Histiocytóza X plic (histiocytární granulomatóza plic, eozinofilní granulom, plicní granulomatóza X, histiocytóza X) je onemocnění retikulohistiocytárního systému neznámé etiologie, charakterizované proliferací histiocytů (X buněk) a tvorbou histiocytárních granulomů v plicích a dalších orgánech a tkáních.

Plicní granulomatóza z Langerhansových buněk je monoklonální proliferace těchto buněk v intersticiu a vzdušných prostorech plic. Příčina histiocytózy typu X-plung není známa, ale primární význam má kouření. Projevy jsou dušnost, kašel, únava a/nebo pleuritická bolest na hrudi. Diagnóza je založena na anamnéze, zobrazovacích vyšetřeních, tekutině z bronchoalveolární laváže a biopsii. Léčba histiocytózy typu X-plung zahrnuje odvykání kouření. V mnoha případech se používají glukokortikoidy, ale účinnost není známa. Transplantace plic je účinná v kombinaci s odvykáním kouření. Prognóza je obecně dobrá, i když pacienti mají zvýšené riziko malignity.

Histiocytóza X plic se vyskytuje s frekvencí 5 na 1 milion obyvatel. Muži a ženy jsou postiženi stejnou měrou. U žen se onemocnění rozvíjí později, ale jakékoli rozdíly v načasování nástupu onemocnění u zástupců různých pohlaví mohou odrážet rozdíly v postojích ke kouření.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Co způsobuje histiocytózu X plic?

Příčiny onemocnění nejsou známy. Patogeneze nebyla dostatečně studována. Role autoimunitních mechanismů ve vývoji histiocytózy X není vyloučena. Plicní granulomatóza z Langerhansových buněk je onemocnění, při kterém monoklonální CD1a-pozitivní Langerhansovy buňky (podtyp histiocytů) infiltrují bronchioly a alveolární intersticium, kde se nacházejí v kombinaci s lymfocyty, plazmatickými buňkami, neutrofily a eosinofily. Plicní granulomatóza X je jedním z projevů histiocytózy z Langerhansových buněk, která může postihnout orgány izolovaně (nejčastěji plíce, kůži, kosti, hypofýzu a lymfatické uzliny) nebo současně. Plicní granulomatóza X se vyskytuje izolovaně ve více než 85 % případů.

Charakteristickým patomorfologickým rysem onemocnění je tvorba specifických granulomů a systémová povaha poškození orgánů a tkání. Granulomy se nejčastěji nacházejí v plicích a kostech, ale mohou být lokalizovány i v kůži, měkkých tkáních, játrech, ledvinách, gastrointestinálním traktu, slezině a lymfatických uzlinách. Hlavními buňkami granulomu jsou histiocyty pocházející z kostní dřeně.

Rozlišuje se akutní forma histiocytózy X (Abt-Leggerer-Siweho choroba) a primárně chronická forma (Höfda-Schüller-Christianova choroba).

Akutní forma je charakterizována zvětšením objemu plic, tvorbou mnohočetných cyst o průměru až 1 cm; mikroskopické vyšetření odhaluje granulomy histiocytů, eosinofilů a plazmatických buněk.

Při chronické histiocytóze X lze na povrchu plic pozorovat četné drobné uzlíky, pleurální ložiska, určují se emfyzematózní zduření připomínající cysty a plíce mají na řezu voštinovou strukturu. Mikroskopické vyšetření plic v raných stádiích odhaluje granulomy sestávající z histiocytů, plazmatických buněk, eosinofilů a lymfocytů. Následně se poměrně brzy tvoří cystické útvary a emfyzematózní tenkostěnné buly. Charakteristický je také vývoj fibrotické tkáně.

Patofyziologické mechanismy mohou zahrnovat zvětšení a proliferaci Langerhansových buněk v reakci na cytokiny a růstové faktory uvolňované alveolárními makrofágy v reakci na cigaretový kouř.

Příznaky histiocytózy X plic

Typickými příznaky histiocytózy plic X jsou dušnost, neproduktivní kašel, únava a/nebo pleuritická bolest na hrudi, s náhlým spontánním pneumotoraxem, který se vyvíjí u 10–25 % pacientů. Asi 15 % pacientů zůstává asymptomatických a jsou zjištěni náhodně při rentgenovém vyšetření hrudníku provedeném z jiného důvodu. Bolest kostí způsobená cystami (18 %), kožní vyrážky (13 %) a polyurie způsobená diabetes insipidus (5 %) jsou nejčastějšími extrapulmonálními projevy, které se vyskytují u 15 % pacientů, ale zřídka se jedná o hlavní příznaky histiocytózy plic X. Příznaky histiocytózy plic X jsou vzácné; nálezy při fyzikálním vyšetření jsou obvykle normální.

Abt-Letterer-Siweho choroba (akutní histiocytóza X) se vyskytuje převážně u dětí mladších 3 let a má následující hlavní projevy:

• akutní nástup onemocnění s vysokou tělesnou teplotou, zimnicí, silným kašlem (obvykle suchým a bolestivým), dušností;
• rychlá generalizace patologického procesu s výskytem klinických příznaků poškození kostí, ledvin, kůže a centrálního nervového systému (meningeální syndrom, těžká encefalopatie);
• je možný rozvoj hnisavého zánětu středního ucha.

Smrt může nastat během několika měsíců.

Primární chronická forma histiocytózy X (Heth-Schüller-Christchenova choroba) se vyskytuje převážně u mladých lidí, obvykle ve věku 15-35 let.

Pacienti si stěžují na příznaky histiocytózy X plic, jako jsou: dušnost, suchý kašel, celková slabost. U některých pacientů onemocnění začíná náhlou akutní bolestí na hrudi, která je způsobena rozvojem spontánního pneumotoraxu. Je možný i absolutně asymptomatický nástup onemocnění a změny v plicích odhalí pouze náhodné fluorografické nebo rentgenové vyšetření. V důsledku poškození kosterního systému granulomatózním procesem se může objevit bolest v kostech, nejčastěji jsou postiženy kosti lebky, pánve a žeber. Možné je i zničení turecké sella. V tomto případě je poškozena hypotalamo-hypofyzární zóna, narušena sekrece antidiuretického hormonu a objevuje se klinický obraz diabetes insipidus - silné sucho v ústech, žízeň, časté nadměrné močení, přičemž se vylučuje lehká moč s nízkou relativní hustotou (1,001-1,002 kg/l).

Při vyšetření pacientů se zjistí akrocyanóza, ztluštění terminálních falang ve tvaru „paliček“ a nehtů ve tvaru „hodinových sklíček“. Tyto příznaky histiocytózy desáté plíce jsou obzvláště výrazné v případě dlouhodobé existence onemocnění a těžkého respiračního selhání. Mnoho pacientů má xantelasmata (lipidové žluté skvrny v oblasti očních víček, obvykle horních). Pokud je postižena páteř, lze detekovat její zakřivení. Perkuse kostí lebky, žeber, pánve a páteře odhalí bolestivá místa. Histiocytární infiltrace očnice způsobuje u některých pacientů exoftalmus. Je třeba vzít v úvahu, že je možný jednostranný exoftalmus.

Perkuse plic odhaluje normální čirý plicní zvuk, s rozvojem emfyzému - krabicový zvuk, s výskytem pneumotoraxu - bubínek. Auskultace plic odhaluje oslabení vezikulárního dýchání, méně často - suché sípání, velmi vzácně - krepitace v dolních částech. S rozvojem pneumotoraxu dýchání v jeho projekci chybí.

Pokud jsou játra zapojena do patologického procesu, pozoruje se jejich zvětšení a mírná bolestivost. Možné je zvětšení sleziny a lymfatických uzlin.

Poškození ledvin se projevuje snížením množství moči, možný je rozvoj akutního selhání ledvin.

Diagnóza histiocytózy X plic

Podezření na histiocytózu X plic se vychází z anamnézy, fyzikálního vyšetření a rentgenového snímku hrudníku; potvrzení se provádí pomocí CT s vysokým rozlišením (HRCT), bronchoskopie s biopsií a bronchoalveolární laváže.

Rentgen hrudníku ukazuje klasické bilaterální symetrické fokální infiltráty ve středních a horních plicních polích s cystickými změnami za přítomnosti normálního nebo zvětšeného plicního objemu. Dolní části plic zůstávají často ušetřeny. Nástup onemocnění může být podobný jako u CHOPN nebo lymfangioleiomyomatózy. Potvrzení cyst ve středních a horních lalocích (často bizarní) a/nebo fokálních lézí s intersticiálním ztluštěním pomocí HRCT je považováno za patognomické pro histiocytózu typu X. Funkční vyšetření mohou být normální nebo restriktivní, obstrukční nebo smíšená v závislosti na stádiu onemocnění, ve kterém se vyšetření provádí. Difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLC0) je často snížena, což snižuje toleranci zátěže.

Bronchoskopie a biopsie se provádějí, pokud jsou radiologické metody a testy plicních funkcí neinformativní. Detekce buněk CDIa v bronchoalveolární lavážní tekutině, které tvoří více než 5 % z celkového počtu buněk, má pro toto onemocnění vysokou specificitu. Histologické vyšetření bioptického materiálu odhaluje proliferaci Langerhansových buněk s tvorbou malého počtu eozinofilních shluků (struktur dříve definovaných jako eozinofilní granulom) v centru buněčných fibrózních uzlin, které mohou mít hvězdicovitou konfiguraci. Imunohistochemické barvení je pozitivní na buňky CDIa, protein S-100 a antigeny HLA-DR.

[ 4 ]

Laboratorní diagnostika histiocytózy X plic

1. Kompletní krevní obraz: u akutní formy onemocnění je charakteristická anémie, leukocytóza, trombocytopenie a zvýšená sedimentace erytrocytů (ESR). U chronické formy onemocnění nedochází k žádným významným změnám, ale u mnoha pacientů dochází ke zvýšení ESR.
2. Obecná analýza moči - v akutní formě onemocnění, stejně jako v případě poškození ledvin během chronického průběhu, se detekuje proteinurie, cylindrurie a mikrohematurie.
3. Biochemický krevní test: v akutní formě onemocnění se objevuje biochemický zánětlivý syndrom (zvýšené hladiny seromukoidu, kyseliny sialové, a1-, a2- a γ-globulinů); může se zvýšit cholesterol, měď a v maligním průběhu onemocnění se zvyšuje aktivita angiotenzin konvertujícího enzymu. Poškození jater je doprovázeno zvýšením hladiny bilirubinu, alaninaminotransferázy a s rozvojem akutního selhání ledvin se zvyšuje obsah kreatininu a močoviny.
4. Imunologické vyšetření. Obvykle se nevyskytují žádné specifické změny. Mohou být pozorovány zvýšené hladiny imunoglobulinů, cirkulujících imunitních komplexů, snížené T-supresory a přirozené zabíječe.
5. Vyšetření tekutiny z bronchiální laváže odhalí lymfocytózu a zvýšení počtu T-supresorů.

Instrumentální diagnostika histiocytózy X plic

• Rentgenové vyšetření plic. Obvykle se rozlišují 3 rentgenová stadia onemocnění.

První fáze je typická pro ranou fázi histiocytózy X. Jejími hlavními projevy jsou bilaterální drobné ložiskové ztmavnutí na pozadí zvýšeného plicního vzoru. Drobné ložiskové ztmavnutí odpovídá proliferaci histiocytů a tvorbě granulomů. Není pozorováno zvětšení intratorakálních lymfatických uzlin.

Druhá fáze je charakterizována rozvojem intersticiální fibrózy, která se projevuje jemně retikulárním (drobnobuněčným) plicním vzorem.

Třetí fáze (konečná) se projevuje cysticko-bulózními formacemi se vzorem „voštinových plic“, výraznými fibrosklerotickými projevy.

• Transbronchiální nebo otevřená plicní biopsie - provádí se za účelem konečného ověření diagnózy. Bioptické vzorky odhalují charakteristický znak onemocnění - granulom sestávající z proliferujících histiocytů. Ve 2. a 3. stádiu onemocnění se biopsie neprovádí, protože granulomy obvykle již není možné detekovat.
• Vyšetření zevních dýchacích funkcí. Poruchy ventilační funkce jsou zjištěny u 80–90 % pacientů. Typický je restriktivní typ respiračního selhání (snížený objemový objem (VC), zvýšený zbytkový objem plic). Zjišťují se také poruchy průchodnosti průdušek, což se projevuje poklesem FEV1 a Tiffnova indexu (poměr FEV1/VC), poklesem maximálního objemového průtoku o 25, 50 a 75 % VC (MVF 25, 50, 75).
• Analýza krevních plynů. Charakteristickým rysem je pokles parciálního tlaku kyslíku.
• Fiberoptická bronchoskopie. V průduškách nejsou žádné specifické ani významné změny.
• Perfuzní scintigrafie plic. Charakteristickým znakem je prudké narušení mikrocirkulace, určují se oblasti s prudce sníženým průtokem krve.
• Počítačová tomografie plic. Jsou stanoveny tenkostěnné cysticko-bulózní útvary různých velikostí. Jsou umístěny ve všech částech plic.
• EKG. S rozvojem plicního emfyzému, odchylky elektrické osy srdce doprava, lze pozorovat rotaci srdce ve směru hodinových ručiček kolem podélné osy (hluboké vlny S téměř ve všech hrudních svodech).

Diagnostická kritéria pro histiocytózu X plic

Hlavní diagnostická kritéria pro primární chronickou formu histiocytózy X lze považovat za:

• opakující se pneumotorax;
• restriktivní a obstrukční poruchy ventilace;
• možnost systémového poškození orgánů a tkání;
• tvorba „voštinové plíce“ (detekována radiologicky);
• detekce histiocytárního granulomu v biopsiích plicní tkáně.

[ 5 ]

Léčba histiocytózy X plic

Základem léčby je odvykání kouření, které vede k vymizení symptomů u přibližně třetiny pacientů. Stejně jako u jiných IBLAR je empirické užívání glukokortikoidů a cytotoxických látek běžnou praxí, i když jejich účinnost není prokázána. Transplantace plic je léčbou volby u zdravých pacientů s progresivním respiračním selháním, ale pokud pacient pokračuje v kouření, může dojít k recidivě onemocnění v štěpu.

U některých pacientů s minimálními projevy onemocnění dochází ke spontánnímu vymizení symptomů; 5leté přežití je přibližně 75 %, medián přežití pacientů je 12 let. U některých pacientů se však vyvine pomalu progresivní onemocnění, pro které jsou klinicky významnými prognostickými faktory délka kouření, věk, přítomnost multiorgánového postižení, přetrvávající příznaky histiocytózy plic X naznačující generalizaci procesu, mnohočetné cysty na rentgenovém snímku hrudníku, snížený objemový objem (DL), nízký poměr FEV1/FVC ( 33 %) a potřeba dlouhodobé léčby glukokortikoidy. Příčinou úmrtí je respirační selhání nebo rozvoj maligních nádorů. Zvýšené riziko rakoviny plic je způsobeno kouřením.