Extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritida

Extrakapilární glomerulonefritida je přítomnost extrakapilárních buněčných nebo fibrocelulárních srpků ve více než 50 % glomerulů, klinicky se projevující rychle progredující glomerulonefritidou. Rychle progredující glomerulonefritida je považována za urgentní nefrologickou situaci vyžadující urgentní diagnostická a terapeutická opatření. Rychle progredující glomerulonefritida je klinicky charakterizována akutním nefritickým syndromem s rychle progredujícím (během několika týdnů nebo měsíců) selháním ledvin. Výskyt rychle progredující glomerulonefritidy je 2–10 % všech forem glomerulonefritidy registrovaných ve specializovaných nefrologických nemocnicích.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneze

„Půlměsíce“ jsou důsledkem těžkého poškození glomerulů s rupturou kapilárních stěn a pronikáním plazmatických proteinů a zánětlivých buněk do prostoru Šumlyanského-Bowmanovy kapsle. Buněčné složení „půlměsíců“ je reprezentováno především proliferujícími parietálními epiteliálními buňkami a makrofágy. Vývoj půlměsíců – reverzní vývoj neboli fibróza – závisí na stupni akumulace makrofágů v prostoru Šumlyanského-Bowmanovy kapsle a její strukturální integritě. Převaha makrofágů v buněčných půlměsících je doprovázena rupturou kapsle, následným vstupem fibroblastů a myofibroblastů z intersticia, syntézou matrixových proteinů těmito buňkami: kolagenů typu I a III, fibronektinu, což vede k nevratné fibróze půlměsíců.

Důležitou roli v regulaci procesů přitahování a akumulace makrofágů v srpcích hrají chemokiny - chemoatraktantní protein monocytů typu 1 a zánětlivý protein makrofágů-la (MIP-1a). Vysoká exprese těchto chemokinů v místech tvorby srpků s vysokým obsahem makrofágů je detekována u rychle progredující glomerulonefritidy s nejtěžším průběhem a nepříznivou prognózou.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symptomy extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritida

Příznaky rychle progredující glomerulonefritidy zahrnují dvě složky: akutní nefritický syndrom (syndrom akutní nefritidy) a rychle progredující selhání ledvin, které z hlediska rychlosti ztráty renálních funkcí zaujímá mezilehlou pozici mezi akutním a chronickým selháním ledvin, tj. implikuje rozvoj urémie do roka od okamžiku prvních příznaků onemocnění.

Tato rychlost progrese odpovídá zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru každé 3 měsíce onemocnění. K fatální ztrátě funkce však často dochází během několika (1–2) týdnů, což splňuje kritéria pro akutní selhání ledvin.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formuláře

Imunopatogenetické typy rychle progresivní glomerulonefritidy

V závislosti na hlavním mechanismu poškození, klinickém obrazu a laboratorních parametrech se v současnosti rozlišují tři hlavní imunopatogenní typy rychle progresivní glomerulonefritidy.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Typ I („protilátka“, „anti-BMC nefritida“)

Způsobeno škodlivým účinkem protilátek na glomerulární bazální membránu. Existuje jako izolované (idiopatické) onemocnění ledvin nebo jako onemocnění s poškozením plic a ledvin (Goodpastureův syndrom). Je charakterizováno „lineárním“ typem protilátkové záře v biopsii ledvin a přítomností cirkulujících protilátek proti glomerulární bazální membráně v krevním séru.

Typ II („imunitní komplex“)

Způsobeno depozity imunokomplexů v různých částech ledvinových glomerulů (v mesangiu a kapilární stěně). V biopsii ledvin je detekován „granulární“ typ záře; anti-GBM a ANCA v séru chybí. Nejtypičtější je pro rychle progredující glomerulonefritidu spojenou s infekcemi (poststreptokoková rychle progredující glomerulonefritida), kryoglobulinémie a systémový lupus erythematodes.

Typ III („slabě imunní“)

Poškození je způsobeno buněčnými imunitními reakcemi, včetně neutrofilů a monocytů aktivovaných ANCA. Luminiscence imunitních reaktantů (imunoglobuliny, komplement) v biopsii chybí nebo je nevýznamná (pauciimunní, „nízkoimunní“ glomerulonefritida), v séru jsou detekovány ANCA namířené proti proteináze-3 nebo myeloperoxidáze. Tento typ EKG je projevem vaskulitidy asociované s ANCA (mikroskopická polyangiitida, Wegenerova granulomatóza) - její lokální renální nebo systémové varianty.

Mezi všemi typy rychle progredující glomerulonefritidy je více než polovina (55 %) rychle progredující glomerulonefritida asociovaná s ANCA (typ III), další dva typy rychle progredující glomerulonefritidy (I a II) jsou rozloženy přibližně rovnoměrně (20 % a 25 %).

Přítomnost určitých sérologických markerů (a jejich kombinací) může být použita k naznačení typu luminiscence v biopsii ledvin a v souladu s tím i mechanismu poškození - patogenetického typu rychle progresivní glomerulonefritidy, což je důležité zvážit při výběru léčebného programu.

Diagnostika extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritida

Diagnóza rychle progredující glomerulonefritidy vyžaduje vyloučení stavů, které se navenek podobají (napodobují) rychle progredující glomerulonefritidu, ale mají odlišnou povahu, a proto vyžadují odlišný terapeutický přístup. Rozlišují se tři skupiny onemocnění:

• nefritida - akutní postinfekční a akutní intersticiální; zpravidla s příznivou prognózou, u které se imunosupresiva používají pouze v některých případech;
• akutní tubulární nekróza s vlastními vzorci progrese a léčby;
• skupina cévních onemocnění ledvin, která kombinují poškození cév různých kalibrů a různé povahy (trombóza a embolie velkých ledvinových cév, sklerodermie ledvin, trombotická mikroangiopatie ). Ve většině případů lze tyto stavy klinicky vyloučit. Na druhou stranu charakteristiky extrarenálních symptomů mohou naznačovat přítomnost onemocnění, u kterého se často rozvíjí rychle progredující glomerulonefritida ( systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida, léková reakce).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Léčba extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritida

Extrakapilární glomerulonefritida (jejím klinickým ekvivalentem je rychle progredující glomerulonefritida) se vyskytuje častěji jako projev systémového onemocnění (systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida, esenciální smíšená kryoglobulinémie atd.), méně často jako idiopatické onemocnění, nicméně léčba extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritidy je stejná.

Prognóza pacientů s rychle progredující glomerulonefritidou je primárně určena závažností (rozsahem) léze - počtem glomerulů s půlměsíci. U rozsáhlých lézí (půlměsíci v 50 % glomerulů nebo více) rychle progredující glomerulonefritida zřídka podléhá spontánní remisi a při absenci speciální terapie nepřesahuje renální přežití 6-12 měsíců.

Při malém stupni poškození (30 % glomerulů nebo méně), zejména pokud se srpky glomerulů nacházejí na již existující glomerulonefritidě (např. IgA nefritida, poststreptokoková nefritida), se může porucha funkce ledvin spontánně obnovit, někdy i na původní úroveň.

Při středně těžkém poškození (30–50 % glomerulů) dochází ke ztrátě renálních funkcí pomaleji, ale bez léčby extrakapilární (rychle postupující) glomerulonefritidy se stále rozvíjí terminální selhání ledvin, proto je imunosupresivní terapie indikována u všech pacientů s rychle postupující glomerulonefritidou s rozsáhlými srpky (s poškozením 50 % glomerulů a více), pokud klinické a morfologické prognostické faktory nenaznačují nevratnost procesu i při „agresivní“ léčbě a pokud imunosupresivní terapie není spojena s vysokým rizikem komplikací.

Pokud biopsii nelze provést (což je až příliš častá situace), léčebné přístupy jsou stejné.

Zásady léčby rychle progredující glomerulonefritidy (extrakapilární glomerulonefritidy)

• Aby se zabránilo nevratné katastrofické ztrátě renálních funkcí, je nutné naléhavě zahájit léčbu ihned po stanovení klinické diagnózy rychle progredující glomerulonefritidy (akutní nefritický syndrom v kombinaci s rychle progredujícím selháním ledvin s normální velikostí ledvin a vyloučením jiných příčin akutního selhání ledvin). Několikadenní odklad léčby může zhoršit její účinnost; pokud se rozvine anurie, je léčba téměř vždy neúspěšná. Toto je jediná forma glomerulonefritidy, u které by měla být aktivní terapie volena s menšími obavami z možnosti nežádoucích účinků, protože toxicita léčby u pacientů nemůže být závažnější než přirozený výsledek.
• Je nezbytné (pokud je to možné) provést urgentní sérové vyšetření na anti-GBM-AT a ANCA; biopsie je žádoucí pro diagnózu (detekce rychle progredující glomerulonefritidy a typu záření protilátek - lineární, granulární, „nízkoimunitní“) a ve větší míře pro posouzení prognózy a potvrzení potřeby agresivní terapie.
• Léčba by měla být zahájena neprodleně, a to ještě před obdržením výsledků diagnostických testů (sérologických, morfologických), pulzní terapií methylprednisolonem, která je v současnosti považována za mezinárodní standard. Zkušenosti lékařů ukazují, že taková taktika je plně opodstatněná, a to i z důvodu nemožnosti provedení biopsie u mnoha pacientů. Alkylační léky (nejlépe cyklofosfamid v ultravysokých dávkách) jsou nezbytnou doplňkovou složkou terapie ke glukokortikoidům, zejména u pacientů s vaskulitidou (lokální renální nebo systémovou) a cirkulujícími ANCA.
• Intenzivní plazmaferéza v kombinaci s imunosupresivy je cenná:
  • u nefritidy vyvolané anti-GBM, za předpokladu, že léčba je zahájena včas, dříve než vznikne potřeba hemodialýzy;
  • u pacientů s nefritidou non-anti-GBM, kteří již vyžadují hemodialýzu, ale nemají morfologické známky ireverzibility onemocnění;
  • může být užitečné i v jiných situacích - před podáváním cyklofosfamidových „pulzů“.
• Dlouhodobá prognóza závisí na závažnosti počátečního poškození ledvin, četnosti relapsů a přítomnosti systémového onemocnění. Důležitým úkolem další terapie je prevence a léčba exacerbací (včasné zvýšení dávky imunosupresiv) a ovlivnění neimunitních mechanismů progrese glomerulonefritidy (ACE inhibitory).

Doporučení pro léčbu jednotlivých forem rychle progredující glomerulonefritidy

Anti-GBM nefritida (typ I podle Glassocka, 1997), včetně Goodpastureova syndromu. Při kreatininu

Při hladinách kreatininu >600 μmol/l je agresivní terapie málo účinná. Pacienti vyžadující hemodialýzu by měli být léčeni konzervativně, pokud onemocnění nezačalo nedávno s rychlou progresí (během 1–2 týdnů) a změny v biopsii ledvin jsou potenciálně reverzibilní (půlměsíce buněčného typu, tubulární fibróza chybí nebo je mírná).

Imunokomplexní rychle progresivní glomerulonefritida (typ II podle Glassocka, 1997)

Léčba extrakapilární (rychle progredující) glomerulonefritidy je stejná, ale bez plazmaferézy. Nejčastěji se začíná intravenózními pulzy methylprednisolonu (1000 mg po dobu 3-5 dnů) a následně perorálním prednisolonem [60 mg/kg x den]. Ne každý považuje za nutné přidávat cytostatika (cyklofosfamid v pulzech nebo perorálně) u idiopatické rychle progredující glomerulonefritidy; cytostatika jsou jistě účinná u systémového lupus erythematodes nebo kryoglobulinemie (po vyloučení hepatitidy indukované HCV). U HCV infekce je indikováno přidání interferonu alfa. Přínos plazmaferézy byl prokázán pouze u rychle progredující glomerulonefritidy u pacientů s kryoglobulinemií. V případě odpovědi na počáteční terapii je nutné dlouhodobé podávání prednisolonu a poté je možný přechod na azathioprin [2 mg/kg x den].

Pauciimunitní rychle progresivní glomerulonefritida spojená s ANCA (typ III bez Glassock, 1997)

Nejčastěji se jedná o pacienty s nekrotizující vaskulitidou - systémovou ( Wegenerova granulomatóza nebo mikroskopická polyarteritida) nebo omezenou na ledviny. Nejlepších výsledků se dosahuje léčbou cyklofosfamidem (perorálně nebo intravenózně ve formě pulzů) v kombinaci s glukokortikoidy (také perorálně nebo intravenózně). Byly navrženy různé režimy počáteční supresivní a udržovací terapie.

Pacientům s Wegenerovou granulomatózou s rychle progredující glomerulonefritidou III. typu a protilátkami proti proteináze-3 se doporučuje dlouhodobé užívání cyklofosfamidu, a to jak k potlačení aktivity procesu, tak k udržovací terapii. Pacientům s mikroskopickou polyarteritidou s rychle progredující glomerulonefritidou III. typu a protilátkami proti myeloperoxidáze se doporučuje kratší kúra cyklofosfamidu k potlačení aktivity a dlouhodobé užívání azathioprinu k udržovací terapii. Plazmaferéza je indikována v případě rychlého rozvoje selhání ledvin a přítomnosti potenciálně reverzibilních změn v biopsii ledvin. Předepisuje se 7–10 plazmaferézních sezení po dobu 2 týdnů. Pokud se během této doby nedostaví pozitivní účinek, plazmaferéza se zruší.